2024年11月，中山大学附属第一医院何伟玲教授团队在期刊《Science Translational Medicine》（IF：15.8）在线发表题为：NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer 的高水平研究论文。
论文摘要
此外，NIT2表达与H3K14ac和OXPHOS呈负相关，与GC患者的化疗反应和预后呈正相关。我们的研究结果揭示了NIT2在化疗耐药性中的月光作用，并强调二甲双胍阻断OXPHOS可增强NIT2丧失后5-FU的化疗敏感性。
创新点
研究通过CRISPR-Cas9系统筛选，发现NIT2能够逆转胃癌对5-FU的化疗耐药性，且这一作用与其代谢功能无关。 发现NIT2与含有溴结构域的蛋白1（BRD1）相互作用，抑制HBO1介导的组蛋白H3赖氨酸14（H3K14ac）的乙酰化，进而影响RELA靶向的氧化磷酸化（OXPHOS）基因表达。 揭示了5-FU刺激下，NIT2在Y49位点的磷酸化促进其与BRD1解离，进而影响E3泛素连接酶CCNB1IP1的结合，导致NIT2的自噬降解。 研究显示NIT2表达水平与H3K14ac和OXPHOS呈负相关，与化疗响应和胃癌患者的预后呈正相关，为5-FU治疗反应的潜在指标。 发现在NIT2表达缺失的情况下，通过Metformin阻断OXPHOS可以增强5-FU的化疗敏感性，为克服化疗耐药提供了新的治疗策略。
文献精读
Q1：NIT2是如何影响胃癌细胞对5-FU化疗敏感性的？
A：NIT2通过与BRD1相互作用来抑制HBO1介导的H3K14ac，进而减少RELA靶向的OXPHOS基因表达。在5-FU刺激下，NIT2在Y49位点的磷酸化导致其与BRD1解离，并与E3泛素连接酶CCNB1IP1结合，引发NIT2的自噬降解。这种降解导致BRD1形成相分离并结合到组蛋白H3上，增加RELA稳定性，从而抑制OXPHOS基因表达，增强了胃癌细胞对5-FU的化疗敏感性。
Q2：NIT2的表达水平如何影响胃癌患者的预后？
A：NIT2的表达水平与H3K14ac和OXPHOS呈负相关，与化疗响应和胃癌患者的预后呈正相关。研究表明，NIT2高表达的胃癌患者对5-FU治疗有更有利的反应，并且总体生存率更高。因此，NIT2的表达可以作为一个潜在的预测指标，帮助评估胃癌患者对5-FU化疗的反应和预后。
Q3：Metformin如何增强5-FU的化疗敏感性？
A：Metformin作为一种OXPHOS抑制剂，能够在NIT2表达缺失的情况下增强5-FU的化疗敏感性。这是因为NIT2缺失导致OXPHOS基因表达增加，从而促进了化疗耐药性。通过Metformin阻断OXPHOS，可以抑制这种耐药性，增强5-FU的治疗效果。这一发现为克服胃癌中5-FU化疗耐药提供了新的治疗策略。
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