2024年11月，马西玛公主儿童肿瘤中心Weng Chuan Peng教授团队在期刊《Nature Communications》（IF：14.7）在线发表题为：Divergent WNT signaling and drug sensitivity profiles within hepatoblastoma tumors and organoids 的高水平研究论文。
论文摘要
总之，我们的数据揭示了肝母细胞瘤的分子和药物敏感性，并为靶向治疗的发展铺平了道路。
创新点
研究者通过单细胞RNA测序和ATAC测序，识别出肝母细胞瘤中两种不同的肿瘤上皮细胞特征：肝“胎儿型”和WNT高表达的“胚胎型”，它们展现出不同的WNT信号模式。 利用基因调控网络分析，揭示了与肝母细胞瘤亚型相关的调控子网络，特别是与肝脏功能相关的HNF4A和LEF1转录因子的表达模式，这有助于区分胎儿型和胚胎型肿瘤细胞。 通过空间转录组学技术，研究者能够在组织原位分析肝母细胞瘤的分子模式，揭示了肿瘤内部的空间异质性，这有助于更好地理解肿瘤的微环境。 利用患者衍生的肿瘤类器官进行高通量药物筛选，识别出对HDAC抑制剂敏感的肿瘤，以及胚胎型和胎儿型肿瘤类器官对FGFR和EGFR抑制剂的不同敏感性，为靶向治疗提供了新的方向。 研究发现肝母细胞瘤的肿瘤发生可能依赖于EGF和FGF信号通路，这一发现为肝母细胞瘤的治疗提供了新的潜在靶点，尤其是在区分胎儿型和胚胎型肿瘤时。
文献精读
Q1：肝母细胞瘤中存在哪两种主要的肿瘤上皮细胞特征，它们各自有什么特点？
A：肝母细胞瘤中存在两种主要的肿瘤上皮细胞特征：肝“胎儿型”和WNT高表达的“胚胎型”。胎儿型细胞表现出高水平的肝细胞标记物（例如ALB）和通常由WNT信号激活的代谢标记物（例如GLUL, CYP2E1, 和RHBG），但表达较低水平或缺乏各种肝周细胞标记物（例如ALDOB, PCK1, 和FBP1）。这些细胞还表达一般WNT靶基因，如NOTUM和NKD1，但表达水平低于胚胎型肿瘤细胞。相反，胚胎型肿瘤细胞显著上调关键WNT信号靶基因和调节因子，包括APCDD1, NKD1, NOTUM, KREMEN1, TNFRSF19, 和AXIN2，以及与上皮-间质转化（EMT）相关的WNT靶基因，如TWIST1, BMP4和VIM，同时与胎儿型肿瘤和正常肝细胞相比，肝标记物表达水平较低。
Q2：文章中提到的基因调控网络分析揭示了哪些与肝母细胞瘤亚型相关的转录因子？
A：基因调控网络分析揭示了与肝母细胞瘤亚型相关的多个转录因子。胎儿型肿瘤细胞中富集的转录因子包括肝脏特异性的HNF4A、FOXA3（即HNF3G）、雄激素受体（AR）以及多个核受体亚家族成员，如NR1H4（即法尼醇X受体[FXR]）、NR1I3（即构成性雄烷受体[CAR]）和NR1I2（即孕烷X受体[PXR]）。这些转录因子调节胆汁酸、脂质和异物代谢等关键肝脏功能。相比之下，胚胎型肿瘤细胞主要富集WNT途径调节子，如LEF1、TCF7、TCF7L2和MSX2，这与观察到的WNT靶基因高表达相一致。
Q3：高通量药物筛选在肝母细胞瘤研究中发现了哪些潜在的治疗药物？
A：高通量药物筛选在肝母细胞瘤研究中发现了多个类别的抑制剂，这些抑制剂可能对广泛的肝母细胞瘤类器官模型有效，包括针对HDAC、蛋白酶体、PLK-1和FGFR的抑制剂。特别值得注意的是HDAC抑制剂，如romidepsin（靶向HDAC1/2）、panobinostat（泛HDAC抑制剂）和fimepinostat（HDAC1/2/3/10抑制剂）。此外，胎儿型肿瘤类器官对EGFR/HER抑制剂（如afatinib、erlotinib和sapitinib）敏感，而胚胎型肿瘤类器官对泛FGFR抑制剂（如erdafitinib、futibatinib和ponatinib）敏感。这些发现为肝母细胞瘤的靶向治疗提供了新的潜在治疗药物。
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