论文摘要
背景：在癌症患者中，肺癌脑转移（LC-BrM）通常与令人沮丧的死亡率相关；然而，LC-BrM的标准护理疗法的疗效仍然有限。深入了解LC-BrM的分子机制和肿瘤微环境将为我们开发治疗LC-BrM患者的新疗法提供新的见解。
方法：我们对基因组、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和单细胞RNA测序数据进行了综合分析，这些数据来源于154名配对和非配对原发性癌症和LC-BrM患者，涵盖了四个已发表和两个新产生的大细胞和单细胞患者队列。
结果：我们发现LC-BrM表现出明显更大的肿瘤内异质性。我们还观察到，原发性肺癌和LC-BrM病变几乎总是共享一部分基因突变，包括TTN、TP53、MUC16、LRP1B、RYR2和EGFR。此外，原发性肺癌和LC-BrM病变的体细胞拷贝数改变的全基因组格局相似。LC-BrM中的几个局灶性扩增区域显著富集，包括5p15.33和20q13.33。对转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据的综合分析表明，在LC-BrM中，线粒体特异性代谢被激活，但肿瘤免疫微环境受到抑制。我们通过对患者配对肿瘤标本进行实时定量逆转录PCR实验、免疫组织化学和多重免疫荧光染色来验证我们的结果。在治疗上，用gamitrinib靶向患者来源的LC-BrM类器官中的氧化磷酸化诱导细胞凋亡并抑制细胞增殖。gamitrinib联合抗PD-1免疫疗法显著提高了携带LC-BrM的小鼠的存活率。线粒体代谢基因表达较高但LC-BrM病变中免疫基因表达较低的患者往往存活率较低。
结论：总之，我们的研究结果不仅为LC-BrM的分子基础提供了全面和综合的视角，而且有助于开发一种潜在的、基于理论的组合治疗策略，旨在将其转化为LC-BrM患者的临床试验。
创新点
该研究整合了来自154例患者的配对原发性肺癌和脑转移瘤的基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和单细胞RNA测序数据，这种多维度的数据整合为理解LC-BrM的分子机制提供了全面的视角。 研究发现LC-BrM表现出显著更高的肿瘤内异质性，并且在这些肿瘤中，线粒体特异性代谢被激活，而肿瘤免疫微环境被抑制，这为新的治疗靶点的发现提供了依据。
研究提出了通过靶向氧化磷酸化（OXPHOS）和重新激活肿瘤免疫微环境的组合治疗方法，这种策略在患者衍生的类器官模型（PDO）和肺癌脑转移小鼠模型中显示出了疗效。
验证了gamitrinib（一种OXPHOS抑制剂）在LC-BrM患者衍生的类器官模型中的抗肿瘤活性，并且发现与抗PD-1免疫疗法联合使用时，可以显著提高携带LC-BrM小鼠的生存率。
提供了关于LC-BrM分子基础的综合视角，而且为开发基于理性的组合治疗策略提供了科学依据，这些策略有望转化为针对LC-BrM患者的临床试验。
文献精读
Q1：研究中发现的LC-BrM的代谢特征是什么？
A：研究中发现LC-BrM（肺癌脑转移）表现出显著的线粒体特异性代谢激活，特别是氧化磷酸化（OXPHOS）途径的增强。这一发现是通过整合转录组、蛋白质组和代谢组数据得出的，表明LC-BrM在代谢上与原发性肺癌有所不同，可能更依赖于线粒体代谢途径来满足能量需求。
Q2：研究中提到的gamitrinib是如何在治疗LC-BrM中发挥作用的？
A：Gamitrinib是一种靶向氧化磷酸化（OXPHOS）的抑制剂。在研究中，通过在PDO中测试gamitrinib，发现它可以诱导细胞凋亡并抑制细胞增殖。此外，将gamitrinib与抗PD-1免疫疗法联合使用，在小鼠模型中显著提高了携带LC-BrM小鼠的生存率。这表明gamitrinib通过抑制OXPHOS途径发挥抗肿瘤作用，并可能与免疫疗法协同增效。
Q3：研究中提到的免疫微环境在LC-BrM中有何特点？
A：研究中发现LC-BrM呈现出免疫抑制性的微环境，这主要表现在肿瘤浸润性T细胞的显著减少，以及与免疫抑制相关的信号通路的下调。这种“冷肿瘤”微环境可能与较差的预后和对免疫检查点阻断疗法的反应性降低有关。研究结果支持了通过靶向OXPHOS和重新激活肿瘤免疫微环境的组合治疗策略，可能改善LC-BrM患者的治疗效果。
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