随着新技术、新方法和新科技成果在药品生产中的不断应用，药品上市后的变更已成为行业常态。为了规范这一行为并确保药品的安全性和有效性，国家药监局于2021年1月13日发布了《药品上市后变更管理办法（试行）》。药品上市许可持有人（MAH）和受托方在此背景下扮演着关键角色，有责任建立一个完善的药品上市后变更控制体系。那么变更控制如何搭建才能符合中国法规要求？笔者结合国家局及各省局相关指南等法律法规，梳理了药品委托生产现场检查中变更控制搭建实施要点，供制药同仁参考，如有遗漏，欢迎留言指正。变更控制是监管官方检查的最受关注要素之一，因此，用切实可行的方式来建立数据治理体系能确保药品质量的稳定，并能定期系统性地评估数据完整性，保持满足官方监管要求。本文梳理了药品委托生产-变更控制中自检自查的检查项目（示例），分享给大家，建议企业根据相关条款及企业实际情况制定企业的自查方案，深入排查自身风险隐患，认真开展质量安全风险评估，严格履行质量安全主体责任。二、药品委托生产现场检查要求及检查重点——变更控制？
为了进一步加强药品上市后的变更管理，确保药品的安全、有效和质量可控，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经制定了《药品上市后变更管理办法（试行）》。该办法按照中药、化学药、生物制品等进行分类管理，并为各类药品提供了相应的指导原则。与此同时，我国的药品生产质量管理规范（GMP）在2020年修订版中也对变更控制提出了明确要求。GMP要求药品生产企业必须建立严格的变更控制系统，对可能影响产品质量的任何变更进行评估、批准、实施和监控。这包括但不限于原辅料、包装材料、生产工艺、生产设备、生产环境、质量标准、检验方法等方面的变更。GMP要求企业在进行任何变更之前，都必须进行充分的风险评估，以确定变更可能对产品质量、安全性或有效性的影响。对于可能影响产品质量的重大变更，企业还必须向NMPA提交变更申请，并在获得批准后方可实施。此外，GMP还要求企业必须对已实施的变更进行持续的监控和评估，以确保变更后的产品仍然符合预定的质量标准和安全有效性要求。如果发现任何不良影响，企业必须立即采取措施进行纠正，并向NMPA报告。总的来说，NMPA的《药品上市后变更管理办法（试行）》和我国的GMP（2020年修订版）共同构成了一个全面的药品上市后变更管理体系，旨在确保药品在整个生命周期内的安全、有效和质量可控。MAH检查受托方建立的变更控制规程，变更控制规程中包含适用范围，变更的级别定义等管理的相关要求，检查包括但不限于以下内容：a. 对受托方的变更控制规程进行仔细的检查，确保其明确规定了变更的适用范围、级别定义、记录要求，以及审阅和批准人员的责任。特别是，规程中强调了与药品上市许可持有人（MAH）的信息沟通要求。例如，在涉及受托生产的药品处方、生产工艺、质量标准、厂房、设施、设备等发生变更时，受托方必须及时通知MAH，并在获得其批准后才能实施变更。这一流程既要符合法规要求，也要与双方签订的委托生产质量协议保持一致。b. 对受托方变更涉及的验证工作进行深入的检查，确保其充分考虑了与该项变更相关的所有影响因素。这种验证工作不仅比较了变更前后的这些影响因素，还确保了所有相关因素都得到了适当的考虑和处理。c. 仔细检查了受托方对变更的法规影响评估，确认其按照相关变更指导原则的规定，全面评估了变更可能对药品注册产生的影响。d. 对受托方制定的变更行动项进行检查，确保针对评估中识别的每一个问题或风险，都有明确的行动计划来降低或消除其影响。e. 检查受托方是否严格遵循其内部流程，确保所有发起的变更计划都得到了相应人员的审核和批准。在这一过程中，受托方会根据变更的性质和影响，判断其等级和类型，并确定是否与其他变更为关联变更。此外，受托方还会根据变更的需求，指定涉及的相关部门来协同工作。根据与MAH签订的质量协议，受托方在必要时会将相关变更通知MAH，或与其共同进行评估和批准。这样，双方可以确保变更在受控的状态下进行，从而最大限度地降低潜在的风险和影响。根据严格的变更管理流程要求，MAH应确认受托方在面临物料、质量标准、分析方法、工艺规程、厂房设施、人员、设备、计算机软件、稳定性计划等任何可能影响产品质量或支持系统的变更时，均已及时发起变更程序。若受托方所发起的变更有可能对受托生产的产品安全性、有效性、质量可控性或法规符合性造成潜在影响，受托方必须严格遵循质量协议，提前知会MAH，并等待MAH进行相关的变更风险程度评估确认。只有在得到MAH的明确批准后，受托方才可实施这些变更。此外，我们也对受托方在变更过程中的当前状态和目标状态进行了评估，确保其描述清晰、全面，以便MAH能够准确理解变更的内容和影响，从而作出明智的决策。检查受托方的变更清单，关注MAH产品的相关变更内容，检查具体情况，可以从以下角度，审核变更的质量。检查受托方在变更申请前已对变更进行全面评估，验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。受托方应将收集到的所有信息进行风险评估和深入分析，以证明变更能够将质量风险降低到可接受的范围。如机构或人员发生变更，是否评估了机构或关键人员的变化对质量体系和产品质量可能带来的风险或不利影响，并通过培训和考核消除了这些风险。关键人员的资历是否符合法规要求，是否需要备案。持有人应当确认受托方所规定的与受托产品有关的关键人员变更情况符合变更程序及质量协议约定要求。如生产设备发生变更，应明确变更设备在生产工艺中，所处的功能，对比设备变更前后设备的差异，分析变更设备可能对产品产生的影响，以及对生产环境、人员、工艺规程可能导致的影响。应根据影响制定了执行法规要求的相应的设备确认、工艺验证等研究工作的计划。如关键检验设备、自动化或计算机系统、空调净化系统、制药用水的生产系统、生产厂房发生变更（包括新建、扩建和局部功能改变、因维护或重新装修引起的明显变化等），是否评估变更对产品质量可能带来的风险或不利影响，且可通过充分的验证，制定预防和改进措施消除这些风险，是否影响注册的信息等。如原料辅料包材的标准和检验方法发生变更，应进行充分的质量评估，注册评估，方法学评估。并对库存物料的管理方式进行评估。如药品处方、生产工艺、质量标准发生变更，相关评估是否经持有人审核批准，是否按照相应变更指导原则等法规的要求进行充分评估，并制定了研究和必要的验证计划。如物料供应商发生变更，应根据持有人提供的供应商信息评估对受托方体系的影响，供应商信息应细化到具体生产地址，必要时生产线。检查受托方根据变更申请中的工作列表内容组织实施，变更管理人员应监控变更控制的全过程，包括变更执行、文件修订、人员培训及变更后跟踪，应及时对已完成的变更执行情况进行确认，负责变更文件和所有受影响文件变更后的归档，确保保存所有变更的文件和记录。a. 如果变更是有批准或备案类的注册影响，那么应该在取得药监部门的相应同意后，方可执行变更；如果有年报类的注册影响，那么在执行后，应该有对应的年报行动。b. 如未能按计划如期实施变更，应进行原因调查并说明理由，变更管理人员应以书面形式将调查情况报告持有人，包括计划调整后的完成日期，实施的进展情况。c. 受托方在完成变更申请中的工作列表内容后，收集的相关评估活动支持文件，确认变更效果达到预期后，方可关闭变更。d. 检查变更的相关文件，是否根据质量协议的要求，提供给持有人。检查定期的变更回顾工作，是否符合GMP以及质量协议的要求，是否结合变更的类别以及范围，确认全年的变更工作效果。2024年11月21日药品生产现场管理及常见缺陷问题分析，线上送回放！
在企业进行FDA认证、欧盟认证和中国认证过程中，越来越多的检查员开始重视生产现场的GMP符合性检查，为此特举办“药品生产现场管理及常见缺陷问题分析”专题会议，从规范药品生产全过程进行质量控制的环节设计，以实际检查案例为出发点，以如何提高药品生产过程控制相关的现场管理以及生产过程中的关键控制及缺陷分析，降低药品生产过程中混淆、差错等风险为主讲内容。特邀各单位积极选派人员参加。
会议地点：腾讯会议线上直播
会议时间：2024年11月21日
王彦忠 国内GMP专家，多年来一直在知名外企工作，参加原国家食品药品监督管理总局组织《10版GMP疑难问题解答》、《质量受权人培训教材》等书籍的编写，主编验证章节。多次为GMP检查员和制药企业培训和提供审计。
参会对象：
药品生产企业质量管理人员；生产部门负责人、车间主任及有关技术人员；厂房、设施、设备工程技术人员等。
09:00-10:30主题一：国内外官方检查和审计中生产过程相关缺陷分析
1、设备部分常见问题及缺陷分析
2、生产公用工程系统常见问题及缺陷分析
3、生产工艺部分常见问题及缺陷分析
4、生产物料管理常见问题及缺陷分析
5、生产系统人员管理常见问题及缺陷分析
6、环境监控常见问题及缺陷分析
7、生产过程控制及在线监测常见问题及缺陷分析
10:30-12:00 主题二：生产过程中的清洁、环境监控和取样
1、清洁、消毒、灭菌和无菌概念
2、静态测试、动态监测和连续监测的实施
3、沉降菌监测时间如何确定
4、动态监测的实施
13:30-15:00 主题三：生产设备的管理要求
1、生产设备的校验管理
① 法规对于计量管理的要求
② 计量管理相关的定义和分类
③ 符合GMP要求的计量系统日常管理方法
2、设备预防维护保养要求
15:00-16:30 主题四：批记录设计要点与解析
1、批生产记录设计要点说明
① 法规对批生产记录的内容要求
② 生产记录控制范围和管理要点
③ 批记录如何体现产品生产过程控制要求
④ 批记录的编制与管理
2、批记录中常见错误
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