昨天刚介绍了如何靶向IRE1α作为蛋白未折叠反应（UPR）的这个“明星基因”并开展治疗前列腺癌的NC的文章（从科研热点结合临床问题，这篇NC做的虽然简单，但研究模式非常适合临床医生！），今天就看到最新的这篇也是研究IRE1α和三阴性乳腺癌发表在Cell上的文章：
从题目来看，我们看到这篇文章主要发现IRE1α在三阴性乳腺癌（TNBC）中的作用，揭示了IRE1α通过调节依赖性衰减（RIDD）途径沉默紫杉烷类药物诱导的双链RNA（dsRNA），进而影响NLRP3炎症小体依赖的细胞焦亡（机制上的发现）。研究还发现，抑制IRE1α能够使紫杉烷类药物诱导的dsRNA被ZBP1感知，激活NLRP3-GSDMD介导的细胞焦亡，从而将免疫学上“冷”的TNBC转化为对免疫检查点抑制剂（ICIs）高度敏感的免疫原性肿瘤（临床治疗上的发现）。
从以上发现来看，项目的主要创新性发现在IRE1α发挥功能的机制上：与经典的“蛋白”折叠处理等不同，Cell的这项研究主要发现IRE1α主要影响的是“双链RNA（dsRNA）”，当然从dsRNA到ZBP1感知、以及后续激活NLRP3-GSDMD介导的细胞焦亡并导致肿瘤从冷变热，虽然创新性也可以，但由于先前已有报道，因此与IRE1α影响dsRNA相比创新性还是弱一些的。
下面我们先重点说一下RIDD途径：
IRE1α-dependent decay (RIDD)途径是一种由内质网应激感受器IRE1α介导的mRNA降解过程。在内质网应激条件下，IRE1α通过其RNase活性，非选择性地降解内质网定位的mRNA，以减轻内质网的蛋白质负荷，同时也影响其他细胞过程中涉及的蛋白质。RIDD途径是IRE1α RNase活性的一个分支，与XBP1 mRNA剪接途径并列，共同构成IRE1α的两大功能输出。RIDD途径通过降解特定的mRNA和microRNA，影响包括细胞死亡和炎症在内的多种生物过程。RIDD途径的激活与IRE1α的寡聚化和自磷酸化有关，这一过程导致IRE1α的RNase活性被激活。激活的IRE1α能够识别并切割含有特定共识序列（如CUGCAG）的mRNA，导致这些mRNA的降解。RIDD途径的底物包括但不限于参与蛋白质折叠和降解的基因，以及与细胞死亡和应激反应相关的基因。
下面我们简单看一下研究内容：
研究团队首先观察到化疗药物紫杉醇可以激活Caspase-3，进而促进细胞焦亡。然后，他们发现IRE1α通过RIDD途径沉默由化疗药物诱导的dsRNA，从而防止NLRP3炎症小体依赖的细胞焦亡。
进一步，他们探索了IRE1α抑制剂与化疗药物联合使用的效果，发现这种联合治疗可以促进PD-L1的表达，并将免疫学上“冷”的TNBC转化为对ICIs敏感的免疫原性肿瘤。
研究团队通过体外实验和动物模型，验证了IRE1α在化疗免疫原性中的作用，并探索了通过抑制IRE1α来增强化疗药物免疫刺激性效应的可能性。
因此研究的作用信号轴为：
化疗药物激活Caspase-3促进细胞焦亡，IRE1α通过RIDD途径沉默dsRNA，抑制NLRP3炎症小体依赖的细胞焦亡；IRE1α抑制剂联合化疗药物促进PD-L1表达和免疫原性。
最后我们总结一下：
1.与昨天的NC文章相比，虽然两篇文章研究的都是IRE1α，但是NC的研究在内容上更偏重于转化部分，机制部分主要是解释IRE1α抑制剂用于前列腺癌治疗后对微环境细胞的影响，主要还是指标的检测；而Cell的这项研究在机制上做的非常详细，而且作为主要的创新点来呈现，其中IRE1α通过RIDD途径沉默dsRNA是项目的重要创新点，后续从dsRNA到ZBP1感知、以及后续激活NLRP3-GSDMD介导的细胞焦亡算是研究比较多的；
2.从临床转化价值来说，NC的文章重点在于IRE1α的抑制剂可与抗PD-1疗法联合对肿瘤微环境重塑和治疗；而Cell的这篇文章则还有一点就是紫杉烷类药物虽然诱导了dsRNA，但IRE1α通过RIDD途径对dsRNA降解从而让PD1单抗的治疗效果并不是特别好，而通过抑制IRE1α还可以让紫杉烷类药物与抗PD-1疗法的协同抗癌效果更好；
3. 从Cell主刊的方向来说，通过诱导肿瘤“冷-热转化”改善免疫治疗是很多10+高分研究的思路，特别是通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡（如铁死亡、细胞焦亡）从而增加免疫细胞浸润。
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