前面我们解读过瑞金医院发在Nature上的脑肠轴文章（瑞金医院发在Nature上的研究成果：研究脑-肠轴的案例来了），这次给大家解读的是江南大学团队近日发在Cell Reports Medicine（IF 14.3）上的文章，他们做的脑肠轴是肠道菌群和神经炎症。让我们一起看看，他们是怎么把脑-肠串起来的吧。
文章名：Bifidobacteria with indole-3-lactic acid-producing capacity exhibit psychobiotic potential via reducing neuroinflammation（双歧杆菌产生吲哚-3-乳酸可通过减少神经炎症发挥有益精神潜力）。
这里他们关注的临床问题是“抑郁症尚无有效治疗药物”。那他们要研究的科学问题是？
有研究发现肠道菌群的改变对抑郁症状有直接影响，益生菌作为“精神药物”在动物和临床试验中被证实有抗抑郁功效。然而，由于菌株的遗传多样性——即使是同一种属或同一种的微生物，不同菌株之间也存在显著的遗传差异，研究其发挥药效的药理机制极具挑战性。
所以，他们要研究的科学问题是“益生菌发挥抗抑郁功效的药理机制。”
他们研究的抗抑郁益生菌是双歧杆菌，前面提到菌株具有遗传多样性，因此这里他们从双歧杆菌的产物出发研究双歧杆菌的功能。
Q1：双歧杆菌的产物是？
首先，他们证明双歧杆菌Bre1025菌株能够缓解CUMS模型小鼠的焦虑样和抑郁样行为，并增加肠道菌群代谢物吲哚-3-乳酸（ILA）的含量。
前期临床数据显示，抑郁症患者血清和粪便中ILA水平降低，Bre1025可以提高抑郁症患者肠道中的ILA水平。
以上提示：双歧杆菌的抗抑郁作用与肠道ILA调节有关。
Q2：双歧杆菌如何产生ILA？
已知肠道菌群能够将色氨酸（Trp）转化为多种代谢物，包括ILA，因此他们对参与Trp向ILA转化的基因进行突变，发现只有Aldh突变体完全取消Bre1025的ILA产生，说明Bre1025通过Aldh促进ILA的生成。
这里他们进一步分析了Bre1025将Trp转化为ILA的代谢途径，通过在培养基中添加Trp和Trp中间代谢物IPYA，发现一条是Arat将Trp转化为IPYA，然后Aldh再将IPYA转化为ILA，另一条是Aldh直接将Trp转化为ILA。
前面已经证明了抗抑郁双歧杆菌通过Aldh促进ILA的生成，ILA水平在抑郁症患者中升高，那么ILA是Bre1025发挥抗抑郁作用必须的吗？
Q3：ILA是Bre1025发挥抗抑郁作用必须的吗?
他们用抗生素处理CUMS模型小鼠，以消除原生肠道微生物群，然后用Aldh突变前后的Bre1025以及ILA给药，来研究ILA的功能。结果发现ILA可有效缓解模型小鼠的抑郁行为。
下面的内容值得我们借鉴，我们知道临床应用价值是提分的关键，方法通常有：1）找到靶点的活性成分；2）做新剂型（纳米制剂）新材料（工程化外泌体、重组腺病毒）；3）开展临床试验等等。
这篇文章用到的技巧是举一反三：既然ILA是抗抑郁的关键成分，那么理论上能产生ILA的菌群都可发挥抗抑郁作用。
于是他们检测9种不同双歧杆菌（共75株）产生ILA的能力，Aldh基因的存在有助于提高双歧杆菌的ILA合成。从中选择两组高产ILA的菌株和不产ILA的菌株干预CUMS小鼠，发现Aldh阳性高产ILA双歧杆菌能够有效减轻小鼠焦虑和抑郁行为。
最后一个问题
Q4：ILA如何发挥抗抑郁作用?
许多研究强调，精神压力可以引发小鼠皮质酮释放激增，而长期高皮质酮水平会促进海马神经炎症。
他们发现CUMS模型小鼠的皮质酮水平显著升高，炎症加剧，而ILA可以逆转这一现象，并证明ILA通过经典炎症AhR通路减轻炎症。
最后，就得到了这么一张机制图：双歧杆菌通过Aldh产生ILA，激活海马AhR信号通路，减轻神经炎症，缓解抑郁症。
总结下脑-肠轴的研究模式：
1）肠道菌群+神经系统疾病：比如这篇文章做的就是双歧杆菌+抑郁症。
2）神经+肠道功能：如瑞金医院做的迷走神经背核+肠道脂肪吸收。
你还知道哪些脑-肠轴的研究模式，欢迎评论区留言补充。
如果大家有基金申请或者课题思路上的疑问，
