神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰NEN（GEP-NEN）最常见。国内外研究数据均提示，NEN的发病率在不断上升。美国流行病学调查结果显示，与其他类型肿瘤相比，NEN的发病率上升趋势更为显著。
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西京医院泌尿科最近在MedComm (2020)期刊（IF 10.7）发表综述：Neuroendocrine trans-differentiation in human cancer: molecular mechanisms and therapeutic targets. 神经内分泌转分化（Neuroendocrine trans-differentiation, NEtD）在人类癌症中的分子机制和治疗靶点：
综述探讨了神经内分泌转分化NEtD在多种癌症中的作用，尤其是作为对分子靶向治疗产生耐药性的机制，以及它在转移性EGFR突变非小细胞肺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌中的重要性。
肺腺癌主要起源于肺泡II型细胞（位于肺泡（远端气道）），而SCLC起源于近端和驻留神经内分泌细胞。这些解剖特征解释了腺癌主要是周围性肺癌，而SCLC是中心性肺癌。此外，SCLC也可以起源于肺泡II型细胞或由分子事件驱动的腺癌NEtD（约14%）。同样de novo NEPC很少见（<2%），NEPC主要来源于管腔上皮细胞的NEtD（15-20%），很少起源于驻留和散在的神经内分泌细胞。
文章图2. NEtD的表观遗传调控概览,主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰（甲基化、乙酰化等）和非编码RNA等。
分子改变通过激活多个途径来调节谱系可塑性，这些途径包括PI3K/AKT、JAK/STAT和细胞周期（E2F1、SOX2、MYC和AURKA）信号通路，以及雄激素受体（AR）信号的丧失。RB1的丢失导致E2F1上调，与TP53突变一起通过激活SOX2来启动NEtD，这一过程可以通过PTEN的丢失而得到增强。PTEN的丢失还激活了AKT信号通路，驱动下游激活，包括mTOR、MYC和AURKA，这些因子促进细胞周期信号。细胞膜蛋白（MUC1-C、TROP2、CHRM4、CXCR7和FGFR）的过表达和激活通过上述途径传递生存和NE分化信号。核膜蛋白（POM121和XPO1）促进了致癌蛋白的核运输。
文章图5：不同SCLC亚型中调节谱系可塑性的途径概览。分子改变通过激活多个途径来调节谱系可塑性，这些途径包括PI3K/AKT、JAK/STAT和细胞周期（E2F1、SOX2、MYC和AURKA）信号通路的激活，以及雄激素受体（AR）信号的丧失。
在神经内分泌肿瘤研究中，谱系可塑性（lineage plasticity）或者神经内分泌转化（NEtD）是各个研究的核心主题，下面我们简单看3个案例：
案例1
本研究揭示了SMARCA4在小细胞肺癌（SCLC）中作为神经内分泌（NE）状态可塑性的关键调控因子，通过调节神经内分泌转录因子和REST剪接来控制SCLC的亚型转换。研究发现SMARCA4通过直接结合ASCL1和NEUROD1等神经内分泌系谱转录因子的基因位点，调控NE状态的维持和转换。
研究团队首先通过药理学抑制SMARCA4，观察SCLC细胞的NE特征变化，然后利用ATAC-seq和RNA-seq技术探究SMARCA4对染色质可及性和基因表达的影响。接着，通过ChIP-seq技术确定了SMARCA4的DNA结合位点，并结合转录组数据进行了富集分析。此外，研究团队还测试了FHD-286与afatinib联合治疗在体外和体内的效果。
案例2
本研究通过建立一个多功能的体内平台，研究了前列腺癌向神经内分泌（NE）谱系的转变，揭示了ASCL1在这一动态过程中的关键作用，以及肿瘤微环境（TME）对神经内分泌前列腺癌（NEPC）发展的影响。研究确定了Rb1缺失是NEPC转变的关键事件，ASCL1的表达是NEPC进展的必需因素。
研究团队首先通过移植携带人类相关驱动突变的小鼠前列腺类器官，建立了前列腺癌进展的模型。然后，利用多重免疫荧光和空间转录组学技术，研究了ASCL1+细胞的起源和NEPC的转录异质性。接着，通过CRISPR介导的基因编辑，研究了ASCL1在NEPC转变中的必要性。最后，通过药物处理和基因敲除模型，研究了ASCL1缺失对NEPC维持的影响。
案例3
研究探讨了CDC7抑制剂在抑制肺和前列腺肿瘤神经内分泌（NE）转化中的作用，发现CDC7抑制通过降解MYC蛋白来阻止NE转化，从而延长了对靶向治疗的响应。揭示了TP53/RB1失活导致CDC7上调，进而影响MYC蛋白稳定性的作用信号轴。
研究团队首先通过CRISPR-Cas9筛选和表达谱分析，确定了CDC7在NE转化中的潜在作用。随后，通过体外细胞模型和体内动物模型，研究了CDC7抑制剂simurosertib对NE转化和化疗响应的影响。研究逻辑从基础的分子机制探索出发，逐步过渡到临床前模型验证，最终评估了CDC7抑制剂与化疗药物联合使用的效果。
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