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最近在Cell主刊上发表了一篇前沿观点：探讨了癌症作为系统性疾病的复杂性，并提出了未来癌症研究和治疗的新视角。
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1.接受癌症复杂性：过去50年里，我们对癌症发生机制的理解取得了巨大进展，但对癌症系统性表现的分子基础和癌症相关死亡的根本原因的理解仍不完整。2. 肿瘤与远隔器官的相互作用：阐明肿瘤如何与远隔器官相互作用，以及环境和生理参数如何影响肿瘤及其宿主，对于预防和更有效地治疗人类癌症至关重要。3. 癌症作为系统性疾病的复杂性：讨论了癌症的复杂性，包括肿瘤启动和促进、肿瘤微环境和免疫宏观环境、衰老、代谢和肥胖、癌症恶病质、昼夜节律、神经系统相互作用、肿瘤相关血栓形成和微生物组。2000年，Hanahan教授首次汇总了传统的肿瘤特征分类，这些生物学特征描述了肿瘤（肿瘤细胞）在进展、存活过程中所展现出来或需要的基本能力，它们被广泛用于理解癌症的生物学机制，也是我们设计并研究肿瘤进展的基本出发点。并且，该特征分类于2011年进行了迭代更新，从之前的六大特征延伸出十大经典特征。
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而2022年，又增加了四个特征，一共总结出十四个肿瘤的标志及特征：1. 自给自足的生长信号；2.逃避生长抑制信号；3.细胞死亡抵抗；4.无限增殖能力；5.诱导血管新生；6.激活组织浸润与转移；7.基因组的不稳定性与突变；8.肿瘤促进炎症；9.能量代谢重编程；10.逃避免疫摧毁；11.表型可塑性；12.非突变表观重编程；13.微生物多态性；14.衰老的细胞。
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经过十几年的研究进展，科学家们发现系统性因素，如衰老、代谢、昼夜节律、神经系统等，与肿瘤的进展存在复杂的联系。现有的理论表明，肿瘤不仅是局部的疾病，还会与远处器官以及全身生理过程相互作用，属系统性疾病（Systemic Disease）。![]()
那么，作为系统性疾病，又有哪些系统性因素超越传统肿瘤特征对肿瘤进展起着重要影响呢？
1. 肿瘤微环境（TME）与宏观免疫环境
TME组成异常复杂，除肿瘤细胞外，还有多种类型的免疫细胞、基质细胞、神经，以及血管。大家所熟知的，TME中的细胞可通过分泌细胞因子、趋化因子、生长因子，可改变肿瘤细胞的生长、侵袭性等恶性表型，以及应对临床治疗的反应。此外，由肿瘤分泌的炎症因子或代谢产物，亦可影响整个宿主的免疫状态。如分泌的IL-6、IL-1β、TNF可在系统范围内引发免疫反应。这些系统性变化可能导致MDSCs的增多，这些细胞在血液和肿瘤局部均能抑制抗肿瘤免疫反应，实现肿瘤的免疫逃逸。
大多数肿瘤发生于60岁以上的人群中，与年龄相关的癌症发病率上升可归因于多种因素，包括慢性遗传损伤的积累、表观遗传、组织微环境的改变（衰老细胞的积累），以及固有免疫和适应性免疫的变化。随着年龄增长，a.细胞中基因组不稳定性增加。基因组不稳定性还可能通过表观遗传变化进一步影响肿瘤细胞的行为，例如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等，从而增强肿瘤细胞的恶性表型。b.组织微环境会发生变化。炎症增加、细胞外基质（ECM）的重塑。c. 免疫系统功能退化。免疫细胞功能的减弱和免疫监视能力的下降，对癌症的防御能力降低。d.细胞衰老。衰老细胞积累，产生组织炎性，推动肿瘤进展。
肿瘤细胞代谢发生重编程，以最大限度地提高微环境中营养物质的生产和供应，以满足异常生长所需的代谢需求。代谢改变不仅仅是肿瘤发生的后果，也是肿瘤进展的选择性需求。然而，肿瘤代谢和全身代谢之间的相互关系仍然很大程度上未被探索。肿瘤和宿主之间复杂的代谢串扰关系（如癌症相关的恶病质，涉及炎症反应、代谢紊乱和神经内分泌失调），凸显了肿瘤作为一种系统性疾病的认识。肿瘤细胞不仅在局部环境中改变代谢，还会通过分泌代谢物、细胞因子和其他信号分子，改变宿主的能量平衡和营养代谢。反过来，宿主的代谢状态（如肥胖、糖尿病、代谢综合征等）亦影响癌症的发生和进展。
几乎所有哺乳动物细胞中都存在“昼夜节律”驱动的基因表达与波动。夜班工作、跨时区旅居导致的昼夜节律紊乱都与癌症发病率增加有关。昼夜节律调控着细胞周期、DNA修复、细胞凋亡和免疫监视等生物学过程，这些过程的紊乱可能会促进肿瘤的发生和恶化。如，PER2和CRY2能够影响抑癌基因P53的功能，而CRY2还可以促进癌基因MYC的降解。昼夜节律紊乱可能会削弱抗肿瘤免疫反应，从而加速肿瘤的进展。如在KRAS驱动的肺腺癌小鼠模型中，昼夜节律的紊乱导致了肿瘤负担的增加，这因为昼夜节律紊乱会影响免疫系统的监视能力，并通过上调HSF1等肿瘤促进因子，从而推动肿瘤进展。
中枢神经系统和周围神经系统已证实为肿瘤与宿主相互作用的重要组成部分。神经系统在肿瘤中的作用类似于其在正常生理状态下对组织修复、器官发生和全身稳态的调节作用。另外，肿瘤细胞亦可通过神经信号传导途径利用这些正常的生理功能，促进自身的生长和扩散。神经信号通过释放神经递质、神经营养因子和其他信号分子，能够直接影响肿瘤细胞的行为。如，肿瘤可以分泌神经生长因子（NGF）来吸引神经纤维生长支配或重编程，进一步促进肿瘤的生长和扩散。当然，神经系统对肿瘤的影响不仅限于直接进行神经-肿瘤信号传导，还可通过调节免疫系统、影响血管生成等间接促进肿瘤进程。肿瘤不仅受到神经系统的影响，它们还能够反过来重塑神经系统。GBM可重塑大脑中的神经回路，使肿瘤与正常的神经网络形成功能性连接，这些改变与患者较差的生存率相关。
环境污染物（如工业废气、重金属、化学物质）、不健康的饮食（高脂肪、高糖饮食）、不健康的生活方式（吸烟、酗酒、久坐）是癌症的重要风险因素。宿主的遗传因素与环境暴露之间的相互作用也与肿瘤风险相关。如某些遗传易感性在特定环境暴露下（如辐射、紫外线、致癌化学物质）会显著增加癌症的发生风险。易感性是由于突变或某些特定基因的存在，导致个体对某些环境因素的敏感性增加，从而更具患癌风险。这种基因与环境的相互作用解释了同样的环境暴露对不同个体的癌症风险影响存在差异。传统肿瘤的治疗主要在于局部控制，如手术切除、放疗和局部化疗。将肿瘤看作系统性疾病意味着需要综合考虑疾病与机体的关系，结合免疫疗法、靶向治疗、代谢干预等多种治疗手段，从而更有效地控制肿瘤的进展。
对我们而言，基础研究、课题设计，预计将超越对肿瘤细胞本身的探索，进一步发掘肿瘤与全身系统的复杂关系，或许会成为我们工作的亮点。
如果大家有基金申请或者课题思路上的疑问，可以联系我们进行咨询：
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1.Weinberg R A, Hanahan D. The hallmarks of
cancer[J]. Cell, 2000, 100(1): 57-70.2.Hanahan D, Weinberg R A. Hallmarks of cancer: the
next generation[J]. cell, 2011, 144(5): 646-674.3.Hanahan D. Hallmarks of cancer: new
dimensions[J]. Cancer discovery, 2022, 12(1): 31-46.4.Swanton C, Bernard E, Abbosh C, et al. Embracing
cancer complexity: Hallmarks of systemic disease[J]. Cell, 2024, 187(7):
1589-1616.
