今天我们来介绍一篇北京大学口腔医院李铁军研究团队发表在Biological Reviews期刊（Q1，IF = 11）的综述：Unlocking the multifaceted molecular functions and diverse disease implications of lactylation，带你从小白到入门，全面地梳理乳酸化这个国自然热点内容。
乳酰化（Lactylation）是一种新型的翻译后修饰过程，在调控各种疾病中扮演着重要角色，包括发育异常、神经退行性疾病、炎症和癌症等等。因此，乳酰化这个热点并不仅仅局限在肿瘤领域，而是适合各个方向的探索。如果你研究的领域还没有相关的文章，那么就赶快抓住机会尝试一下吧，也许你就吃到了第一口螃蟹。
01 乳酸化修饰概况
乳酸化（Lactylation）是一种翻译后修饰，将乳酸基团添加到蛋白质的特定氨基酸残基上。这种修饰最初在组蛋白赖氨酸残基上被发现，并且可以在特定位点与乙酰化共存。乳酸化由乳酰辅酶A提供乳酸供体，并通过酰基转移酶催化转移到蛋白质上，主要发生在亲核位点如氨基（-NH2）上。这种选择性使得乳酸化能够精确地靶向特定蛋白质，导致其性质和功能的显著变化。
乳酸化修饰相关的酶：Writer/Reader/Eraser分子的研究也是一大热点内容。
乳酸化在细胞中的作用包括影响蛋白质的三维结构，从而改变其功能，如相互作用和定位。乳酸的运输对于乳酸化也至关重要，细胞通过有效的乳酸输出来防止细胞内积累，维持pH平衡，并将乳酸运输到需要氧化的组织和器官。单羧酸转运蛋白（MCTs），特别是MCT1和MCT4，是乳酸运输过程中的关键角色。
02 乳酸化研究方法与技术
乳酸化修饰最初在MCF-7细胞的组蛋白上发现，并通过高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS）技术鉴定。随着研究的深入，乳酸化被认为在多种细胞功能中发挥作用，但其底物范围尚不完全清楚，主要是因为目前鉴定乳酸化蛋白的方法存在局限性。近年来研究者开发了循环免疫沉淀技术，并成功鉴定了糖酵解途径相关酶ALDOA的乳酸化位点，表明乳酸化可能通过反馈回路抑制其活性。此外，免疫检测方法也被用于乳酸化蛋白的检测。
人工智能（AI）分析在预测和分析乳酸化方面取得了较大的进步。研究者开发了基于多特征的系统模型，结合序列和结构特征预测修饰位点，并可在线免费访问(http://kla.zbiolab.cn/)。此外，基于自动化机器学习（AutoML）的计算模型Auto-KLA也被提出，用于预测PTM位点(http://tubic.org/Kla)。大家可以通过网站先预测一下，万一自己正在研究的分子存在乳酸化修饰呢。
03 驱动基因表达
乳酸化通过影响组蛋白的翻译后修饰来调控关键基因的转录。其中，H3K18位点的乳酸化对增强转录延伸有显著影响，以及影响多个管家基因的表达。H3K18乳酸化是活性启动子的标志，也是组织特异性增强子的特征。除此之外还有H2AK11, H2BK16, H2BK120, H3K9, H3K14, H3K23, H3K56, H4K5, H4K12, H4K16等均可以发生乳酸化修饰影响下游基因的表达。并且现在很多组蛋白位点已经有商品化的乳酸化位点抗体，很适合进行目的分子的上游拓展。组蛋白乳酸化在调控包括神经内分泌功能、纤维化过程、血小板衍生生长因子和修复性巨噬细胞活动等多个关键基因的转录调控中发挥作用。
除了影响组蛋白，乳酸化还可以直接影响转录因子和一些非编码RNA（ncRNA），如转录因子YY1蛋白在Lys183位点的乳酸化可以增强FGF2的转录和血管生成。环状非编码RNA CircXRN2可以降低H3K18乳酸化水平，间接调控基因表达。
总的来说，乳酸化通过影响组蛋白和转录因子的修饰，以及与ncRNA的相互作用，广泛参与基因表达的调控，并在多种生物学功能中发挥作用。
04 影响蛋白功能
乳酸化作为一种蛋白质翻译后修饰，可以直接影响蛋白质的构象和功能。研究发现蛋白进行乳酸化修饰对蛋白质具有稳定作用，淋巴细胞胞质蛋白1（LCP1）、β-catenin、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）乳酸化能够抵抗降解，持续地发挥功能。
乳酸化还能影响蛋白质间的相互作用，例如α-MHC在Lys1897位点的乳酸化，缺乏乳酸化会减少其与Titin的相互作用。还有磷脂酰肌醇3激酶催化亚单位型3（PI3K p110δ）的乳酸化增强了其与Beclin1的相互作用，从而增加了该脂激酶的活性。
在代谢相关酶的活性方面，乳酸化通过影响其结构，可能作为糖酵解的反馈调节器。例如，糖酵解产生的乳酸增加了丙酮酸激酶M2（PKM2）在Lys 62位点的乳酸化，抑制了PKM2二聚体的四聚体化，减少了其核分布并增强了其活性。乳酸化还通过调节代谢相关酶的分布，参与生物体整体代谢的调节。
05 乳酸化修饰与其他修饰交互作用
乳酸化与其他翻译后修饰（PTMs）如磷酸化和乙酰化之间的相互作用是一个复杂且关键的研究领域。这些修饰可能相互影响，协同调控蛋白质的结构、功能和活性。最近的研究表明，乙酰化水平的升高和PDHA1的失活促进了乳酸的积累，从而促进了线粒体分裂蛋白1的乳酸化，可能加剧肾小管上皮细胞损伤并加重急性肾损伤。
乳酸化和乙酰化这两种PTMs不仅可能在分子水平上相互影响，共同参与细胞内的复杂调控网络，而且可能在多种生物过程中发挥协同或拮抗作用。乙酰化涉及乙酰基团的转移，而乳酸化则是在蛋白质的特定氨基酸残基（通常是赖氨酸）上添加乳酸基团。因此，它们可能在相同的修饰位点上存在竞争关系，影响蛋白质的功能状态。鉴于蛋白质的修饰状态可能作为细胞内多种生物过程的“信号开关”，这种竞争关系可能还涉及更广泛的细胞功能调节和环境适应机制。
此外，乳酸化的底物主要是乳酸，而乙酰化的底物主要是乙酰辅酶A。这两个底物都可以通过从丙酮酸开始的不同代谢反应产生。丙酮酸在细胞质中通过糖酵解产生乳酸，而当丙酮酸进入线粒体时，它产生乙酰辅酶A。这种代谢活动的任何变化都可能打破乳酸化和乙酰化之间的原始平衡，这种不平衡可能影响信号转导、功能调节和代谢活动的反馈调节，最终对细胞的命运产生重大影响。
06 乳酸化修饰对多种疾病的影响
乳酸化在调控细胞代谢和信号转导中发挥着关键作用，与正常的细胞功能密切相关，但异常的乳酸化也与多种疾病的发生和发展有关。
（1）肿瘤
最初乳酸化修饰的发现就是在肝细胞癌（HCC）细胞中，随着乳酸化检测技术的进步，已经能够在HCC蛋白质样本中鉴定出数千个乳酸化位点，其中大多数位于非组蛋白蛋白质上。这些研究显示乳酸化主要影响代谢相关途径的酶，包括TCA循环和碳水化合物、氨基酸、脂肪酸以及核苷酸代谢。
在胃癌、前列腺癌、眼黑色素瘤和透明细胞肾细胞癌等多种癌症中，乳酸化水平的升高与患者预后不良相关。乳酸化在肿瘤相关过程中的作用至关重要，包括在肺腺癌脑转移患者的治疗中，AKR1B10通过乳酸化H4K12激活CCNB1的转录，从而介导肺癌患者对PEM（培美曲塞）的耐药性。
临床研究人员正在积极探索针对乳酸化的靶向治疗。例如，二甲基泽兰醛作为一种三萜类抗肿瘤剂，通过破坏与代谢应激相关的组蛋白乳酸化，显示出抑制肝癌细胞形成肿瘤的潜力。在前列腺癌治疗中，联合使用乳酸化抑制剂和免疫疗法也显示出了希望。
（2）神经性疾病
组蛋白乳酸化在大脑中的广泛存在对于调节染色质状态和基因表达至关重要，它在大脑发育和细胞命运转换期间导致转录组发生显著变化。神经兴奋和社交压力可以影响脑细胞中的乳酸化。例如，压力行为增加了组蛋白H1的乳酸化，可能有助于减少社交互动并增加压力模型中的焦虑样行为。
乳酸化作为一种潜在的治疗靶点，对于神经退行性疾病也具有前景。例如，阿尔茨海默病（AD）的特征是微胶质细胞的促炎激活，其涉及从氧化磷酸化向糖酵解的转变。在AD患者中，与抗体斑块相邻的微胶质细胞中观察到H4K12乳酸化水平升高，加剧了微胶质细胞的功能障碍。芹菜素在AD中显示出神经保护作用，其作用机制涉及乳酸化的调节。
乳酸化在神经元功能中扮演着重要角色，可能成为治疗神经退行性疾病的关键靶点。在开发针对乳酸化的药物治疗其他疾病时，需要谨慎考虑它们对神经元和社交行为的影响。
（3）心血管疾病
心肌梗死（MI）是最常见的心血管疾病之一，其特征是心脏或冠状动脉长时间缺血导致的症状。MI后的恢复过程一直是医学专业人员和研究人员感兴趣的领域。最近的研究表明，乳酸化在这一过程中扮演着多种角色。一方面，乳酸化激活了TGF-β信号通路，导致MI后的上皮-间充质转化，这有助于增强心脏纤维化并恶化心脏功能。另一方面，组蛋白乳酸化促进了MI后早期和远端单核细胞的转录反应。
在脑梗死中，乳酸化的作用似乎更为一致。乳酸化影响线粒体凋亡途径，介导神经元死亡，阻碍缺血再灌注损伤后的恢复。其他研究从不同的机制角度阐明了这一效应。例如，LCP1的乳酸化水平升高促进了其稳定性，最终加速了脑梗死的进展。此外，LDHA通过增加乳酸产生提高了组蛋白的乳酸化水平，进一步促进了HMGB1等关键基因的转录，并介导细胞焦亡，这对缺血再灌注损伤后的神经元恢复不利。最近的一项研究表明，HMGB1的乳酸化程度也会影响肝脏缺血再灌注损伤后的修复过程。抑制HMGB1的乳酸化可以阻碍巨噬细胞趋化和随后的炎症级联反应，最终作为对抗缺血再灌注损伤的保护措施。
原文中也介绍了其他相对比较小众的疾病，乳酸化修饰也在疾病进展过程中扮演了重要的作用。
最后，让我们来看一下近年来一些关于乳酸化修饰项目中标的典型标题：
组蛋白H3K18乳酸化激活NF-kB诱导氧糖剥夺神经元线粒体稳态失衡的机制研究
Jing F, Zhang J, Zhang H, Li T. Unlocking the multifaceted molecular functions and diverse disease implications of lactylation. Biol Rev Camb Philos Soc. 2024 Sep 16. doi: 10.1111/brv.13135.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/brv.13135
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