今天介绍最新发表在STTT期刊（40.8分）上的Research Article研究，看看从经典的临床问题，如何做出特色来。
一、研究背景
阿霉素是一种广泛用于治疗多种癌症的蒽环类抗生素，因其高效性而成为化疗的基石。然而，阿霉素的临床应用主要受到其对心肌的毒性限制，例如心肌病、心力衰竭和心律失常（临床问题）。尽管阿霉素诱导的心肌病的病理机制尚不完全清楚，但已有多种机制被提出，包括药物嵌入DNA、抑制大分子合成、通过抑制拓扑异构酶II引发DNA损伤、自噬紊乱、铁死亡、活性氧（ROS）过量产生以及心肌细胞凋亡（先前研究进展）等。特别是，由氧化应激和ROS产生引起的心肌细胞凋亡在阿霉素治疗后受到极大关注。
然而，简单地应用抗氧化剂并不能预防阿霉素诱导的心肌病，这表明该病理可能涉及比预期更复杂的机制（有意思的现象，引出研究的必要性）。有报道称，阿霉素可能直接促进心肌细胞凋亡，而不涉及ROS产生和过氧化应激。此外，接受阿霉素化疗的患者的血清中TNF-α水平增加，小鼠心肌中TNF-α的表达也增强。已证实TNFα可能刺激Bax等几个促凋亡蛋白的表达，从而促进心肌细胞凋亡。与其他扩张型心肌病一样，阿霉素诱导的心脏毒性可能表现为广泛的纤维化和散在的心肌细胞空泡变性和坏死，尽管心肌病可能较少见。因此，探索TNF-α相关病理机制和发现阿霉素诱导的心肌病的新治疗靶点是非常必要的。
A Disintegrin and Metalloproteinase (ADAM)家族成员被认为是主要的蛋白酶，负责外泌体脱落。ADAMs是I型跨膜蛋白。ADAM17（这是这项研究的主要分子）被称为肿瘤坏死因子α转换酶(TACE)，它将跨膜TNF-α (tmTNF-α)转化为可溶性TNF-α (sTNF-α)，ADAM17对TNF-α的切割是促炎TNF-α活性的先决条件，这表明抑制ADAM17可能对TNF-α起关键作用的疾病过程产生有益影响。研究团队先前研究表明，ADAM17敲低通过调节AMPK信号通路影响自噬，从而减轻心肌细胞凋亡，改善糖尿病心肌病。然而心肌细胞ADAM17与阿霉素诱导的心肌病之间的关系尚不清楚。
心肌细胞特异性ADAM17缺失对阿霉素诱导的心肌病的治疗效果及其机制，以及它是否干扰阿霉素的抗肿瘤效果尚未有报道。本研究旨在探讨心肌细胞特异性敲除ADAM17对阿霉素诱导的心肌病的影响，并揭示其通过抑制TNFα-TRAF3-TAK1-MAPK信号轴发挥作用的分子机制。
二、主要研究内容
第一部分：阿霉素诱导的心脏功能障碍和ADAM17表达上调
研究团队建立了阿霉素诱导的心肌病小鼠模型，并通过超声心动图测量了心脏功能，结果表明阿霉素诱导的心脏损伤与ADAM17表达的上调密切相关。
第二部分：心肌细胞特异性敲除ADAM17对阿霉素诱导的心肌病的影响
研究团队通过交叉ADAM17 flox/flox小鼠与心肌细胞特异性α-MHC-Cre小鼠，成功构建了心肌细胞特异性敲除ADAM17的小鼠模型（ADAM17α-MHCKO），结果表明ADAM17的缺失有助于减轻阿霉素诱导的心脏重构和纤维化。
第三部分：心肌细胞特异性过表达ADAM17对阿霉素诱导的心肌病的影响
研究团队利用腺相关病毒（AAV9）载体在小鼠心肌细胞中过表达了ADAM17，结果进一步证实了ADAM17在阿霉素诱导的心肌病中的重要作用，并提示ADAM17的过表达可能加剧心肌损伤。
第四部分：ADAM17在阿霉素诱导的心肌细胞凋亡中的作用
研究团队通过体外实验探讨了ADAM17在阿霉素诱导的心肌细胞凋亡中的作用和机制，结果表明，ADAM17在阿霉素诱导的心肌细胞凋亡中起着关键的促进作用。进一步研究发现ADAM17通过增强TNF-α的活性，进而上调TRAF3的表达，TRAF3再通过与TAK1的相互作用激活MAPKs信号通路，最终导致心肌细胞凋亡的增加（研究的具体信号轴）。
这个调控信号轴包括三部分：
1）ADAM17作为一种TNF-α转换酶，负责将膜结合型TNF-α（tmTNF-α）切割为可溶性TNF-α（sTNF-α），从而激活TNF-α的促炎活性；
2）TNF-α能够通过与其受体TNFR1的结合，增加TRAF3的表达。使用TNF-α单克隆抗体（infliximab）可以阻断TNF-α与TNFR1的结合，从而抑制TRAF3的表达。
3）TRAF3与TAK1结合，促进TAK1的自磷酸化，进而激活下游的MAPKs信号通路（包括JNK、P38 MAPK和ERK）。这一信号通路的激活导致心肌细胞凋亡的增加，从而参与了阿霉素诱导的心肌病的发病过程。
三、研究总结
1. 关于STTT期刊，据说Research Article很难发，大家应该很熟悉了，我们就不展开说了。
3. 研究分子ADAM17。研究中没有明确说明为何选择ADAM17，ADAM17是一种膜结合的金属蛋白酶，ADAM17及其家族ADAM成员是这些年关注的一类热点分子，其特征是它通过切割细胞表面的重要分子如TNF-α，负责将膜结合型TNF-α（tmTNF-α）切割为可溶性TNF-α（sTNF-α），后者是TNF-α促炎活性的主要形式。
4. ADAM17下游的信号轴为TNFα-TRAF3-TAK1-MAPK，即ADAM17切割的可溶性TNF-α结合受体TNFR1后，增加TRAF3表达，而TRAF3与TAK1结合，促进TAK1的自磷酸化，进而激活下游的MAPKs信号通路（包括JNK、P38 MAPK和ERK）。
5. 最后，如果能基于ADAM17的抑制剂（比如JG26、API系列化合物是早期开发的ADAM17抑制剂、或者高选择性抑制剂）进行功能实验，或者基于ADAM17的结构设计合成新的药物，研究的层次还能再提高；或者也可以继续开展其他的项目研究。
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