四川大学华西医院肿瘤分子靶向治疗研究室毕锋团队于2024年1月在 NPJ Biofilms and Microbiomes发表文章“Endogenous Coriobacteriaceae enriched by a high-fat diet promotes colorectal tumorigenesis through the CPT1A-ERK axis”（点击二维码阅读原文）。流行病学发现结直肠癌（CRC）的发生发展与肠道菌群和高脂饮食（HFD）密切相关，但具体机制缺乏突破性进展。该研究在HFD富集的Coriobacteriaceae菌属中发现新菌种-- Cori.ST1911，可通过激活CPT1A-MAPK通路促进CRC发生，揭示了HFD促进CRC发生和进展的新机制。
高脂饮食可以促进肠癌发生与进展，这一观点在流行病学研究及基础研究中已有证实。研究表明，干细胞增殖以及炎症、肥胖条件下脂肪因子的释放是HFD促进CRC生长的主要因素。但肠道菌群作为肠癌发生的关键驱动因素之一，是否在HFD促进肿瘤发生发展的机制中扮演重要角色，仍缺乏详尽的研究及明确证据。该项研究在HFD饲养的小鼠肠道微生物发现Coriobacteriaceae菌属明显富集，并首次从HFD小鼠粪便中成功发现并分离到一株具有明显促肿瘤作用的小鼠肠道内源性菌株，将其命名为Cori.ST1911。深入研究证实该菌株作为被HFD富集的菌属代表，在小鼠模型中通过破坏肠道屏障，上调CPT1A导致了酰基肉碱的蓄积，激活MAPK通路，促进结肠癌发展；研究团队还从正常小鼠体内分离到一株内源性乳杆菌Lactobacillus.murinus（LA.mu730），通过恢复肠道屏障，拮抗Coriobacteriaceae的定植，逆转其促癌作用（图1）。
图1 HFD通过富集Coriobacteriaceae菌属促进小鼠结肠癌的发展；联合Lactobacillus可以拮抗Coriobacteriaceae菌并逆转其促癌作用
首先，该研究通过肠道微生物组学检测发现高脂饮食的喂养使小鼠肠道中Coriobacteriaceae菌属明显富集；继而从这些小鼠的粪便中分离到Coriobacteriaceae菌株Cori.ST1911，并进行了细菌分类学鉴定及全基因组测序，确认该菌种为引起Coriobacteriaceae菌属富集的主要代表（图2）。
图2 Cori.ST1911的分离、细菌分类学鉴定及全基因组测序
通过小鼠原发结肠癌模型干预发现Cori.ST1911可以促进小鼠CRC的发生发展。随后，进一步对Coriobacteriaceae菌促肿瘤的机制进行了探讨，体内外实验均发现Cori.ST1911可以促进左旋棕榈酰基肉碱的蓄积，并上调CPT1A mRNA水平，同时证实Cori.ST1911可以通过上调CPT1A促进酰基肉碱蓄积以及激活结肠癌细胞中MAPK通路，促进肠癌发展（图3）。
图3 Cori.ST1911通过上调CPT1A激活结肠癌细胞中MAPK通路
肠道菌群的研究亦遵从“生克相伴”的法则，即肠道菌群内部的相互作用和动态平衡体现了一种类似相生相克的复杂关系。该研究在健康小鼠体内分离得到一株新的内源性乳杆菌Lactobacillus.murinus，并发现其对Cori.ST1911在肠道内的定植有明显拮抗作用；能够明显逆转Cori.ST1911对小鼠肠道肿瘤的促进作用；体内及类器官实验均证实其可维持肠壁屏障完整性并抑制MAPK通路的激活（图4）。总之，该研究发现，HFD可通过引起肠道微生物中特定的菌属失衡促进肿瘤发生发展，并对其具体分子机制进行了初步阐明，为结肠癌肿瘤的诊断或治疗提供了新的菌群标志物，也为肠道益生菌进一步开发利用奠定了基础。
图4 联合Lactobacillus可以通过修复肠道屏障逆转Coriobacteriaceae 菌的促癌作用
专家点评
周西坤研究员：肠道微生态失调被普遍认为是CRC的潜在致病因素，而高脂饮食（HFD）可以很大程度上影响肠道菌群组成，改变特定细菌类群的丰度。目前关于高脂调节肠道菌影响肠癌发生的研究大多限于对肠道菌群测序或代谢检测等组学层面的分析，缺乏HFD富集肠道细菌从而促进CRC病理发展的直接证据及相关机制研究。鉴定特异肠道细菌类群、解析其生理特征、揭示其对结直肠肿瘤的调控机制并探讨其应用潜能，是推进肠道菌群精准化研究的重点方向之一。新近毕锋教授团队从高脂喂养小鼠肠道中分离出一株Coriobacteriaceae属的新菌株Cori.ST1911，经鉴定其为被高脂饲料富集的菌属代表，在小鼠模型中通过上调CPT1A导致了酰基肉碱的蓄积，进而激活MAPK通路，促进结肠癌发展；而正常小鼠体内的乳杆菌Lactobacillus.murinus-730（LA.mu730）具有拮抗Coriobacteriaceae定植、促进肠道屏障恢复的作用。该研究有关新菌种Cori.ST1911和LA.mu730的发现，为肠道肿瘤的诊断和治疗提供了新的靶点，同时也为结肠癌预防提供具有转化潜力的候选益生菌。
周西坤，博士生导师，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室/肿瘤生物治疗中心/病原微生物研究室研究员，国家优青。任J Cell Mol Med 副主编，hLife、iMeta、Fund Res和J Mol Med（青年）编委。长期致力于病原细菌呼吸道感染机制研究。主持国家自然科学基金和“重大新药创制”科技重大专项课题等多项基金项目。发表SCI学术论文60余篇，其中以第一或通讯作者（含共同）在Nat Microbiol.（2）、Nat Commun. （2）、Signal Transduct Target Ther. （3）和PLoS Pathog. 等期刊发表SCl论文30余篇。
作者心得
NPJ Biofilms and Microbiomes属于Nature旗下合作期刊（nature partner journals，NPJ），是生物工程与应用微生物/微生物学领域高质量期刊，致力于研究病毒组、细菌组和真菌组，包括跨广泛学科的生物膜和微生物组研究，旨在发表高质量、经国际同行评审的微生物组学及生物膜相关研究论文，是我们投稿的第一意向期刊。在投稿四个月后获得两份审稿人细致有效的评审意见，对文章的创新性和科学性给予了正面评价并提出修改意见，其中包括提议补充Coriobacteriaceae联合CPT抑制剂etomoxir处理作为对照组；HFD单独喂养和HFD联合酰基肉碱carnitine喂养的小鼠粪便中Coriobacteriaceae菌的丰度检测，以阐明酰基肉碱和Coriobacteriaceae的富集之间的因果关系；以及建议补充肠道菌16S检测Cori.ST1911对肠道整体微生态的影响等。该期刊编辑审稿认真负责，对文章细节要求尤为严格，同时为我们的文章提供了很多专业性指导意见，经过3轮外审修回及配合编辑反复修改最终该文章于1年后正式见刊。
通信作者
毕锋，教授，主任医师，博士生导师，四川大学华西医院肿瘤内科主任，肿瘤分子靶向治疗研究室主任。荣获国家杰出青年科学基金。担任中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会主任委员，中国研究型医院学会肿瘤分会、中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会、中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会副主任委员，中国老年医学会肿瘤分会副会长。担任四川省卫健委肿瘤内科首席专家。主要研究方向为肿瘤分子靶向治疗的基础与临床研究，在国际著名期刊发表论文60余篇。
第一作者
唐秋琳，四川大学华西医院肿瘤分子靶向治疗研究室实验师，肿瘤细胞生物学博士。主要研究方向为肠道微生物与结直肠癌发生的相关机制及结直肠癌相关肠道菌的分离鉴定，以第一/通讯作者发表SCI论文4篇。
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编辑：汪文静
排版：张洪雪
华西期刊社简介
四川大学华西医院华西期刊社成立于2006年，出版有14种医学科技期刊（9种中文和5种英文），其中SCI收录期刊2种，ESCI收录期刊2种，EI收录期刊1种、MEDLINE收录期刊4种、CSCD收录期刊7种、北大中文核心期刊要目总览收录期刊6种。华西期刊屡获“中国出版政府奖期刊奖”、“中国百种杰出学术期刊”、“中国精品科技期刊”、“中国最具国际影响力学术期刊”等殊荣。1种期刊入选“中国科技期刊卓越行动计划——领军期刊”项目，2种期刊入选“中国科技期刊国际影响力提升计划——D类（现：中国科技期刊卓越行动计划——高起点新刊）”项目。在国家双一流建设背景下华西期刊社加快推进英文期刊建设，目前已与Nature、Wiley-Blackwell、Oxford University Press、BMC等国际一流出版集团建立了合作关系。
