四川大学华西生物医学大数据研究院于浩澎和华西医院胸外科袁勇团队于2024年7月19日在Chinese Medical Journal发表文章“Bioinformatic approaches of liquid–liquid phase separation in human disease”（点击二维码阅读原文）。该研究系统介绍了液-液相分离（LLPS）的生物信息学方法在人类疾病研究中的进展和应用。对比评测了现有与相分离（PS）相关的数据库与生信分析工具，并以RNA结合蛋白（FUS）为例，详细演示了如何借助生信工具开展疾病中相分离的功能和机制研究。本文旨在提供对当前LLPS相关生物信息学资源的深入洞察，突显其在推进人类健康和疾病机制研究中的重要作用。
相分离（phase separation, PS）是一种分子混合物自发分离成两种不同相的现象（图1A）。液-液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS）在细胞中表现为在稀释环境下形成致密的滴状结构，当大分子如蛋白质或核酸间的相互作用强于溶剂时更易出现，尤其在特定的浓度、温度、盐浓度和pH条件下更为明显（图1B）。LLPS在细胞内的多种生物过程中发挥关键作用，例如调控信号传导、基因表达和细胞应激反应等重要功能[1,2]。然而，异常的LLPS过程与某些疾病密切相关，包括阿尔茨海默等神经退行性疾病、癌症和传染性疾病[3]。LLPS不仅为理解这些疾病的复杂机制提供了一个全新的框架（图1C），还为开发新的治疗策略提供了可能性（图1D）。通过深入研究LLPS的基本机制，有望发现新的治疗靶点和干预手段，从而提高疾病治疗的效果。这一研究领域的进展将对生物医学研究和临床实践产生影响。
图1 相分离在生物系统和疾病中的作用
本文系统性地介绍了与PS相关的数据库和生物信息学工具，并深入比较了它们在疾病研究中的应用。我们对各数据库的特点进行了系统分析，特别是它们与疾病信息的关联，同时系统性地评估了分析工具在研究特定蛋白PS能力及致病突变对其PS特性的影响方面的作用。以RNA结合蛋白（FUS）为例，提出了一种研究疾病PS机制的新策略（图2A）。包括利用数据库和PS蛋白预测算法预测其PS潜力（图2B~2C），利用驱动氨基酸算法识别PS驱动氨基酸及其突变对PS的影响（图2D~2G），并分析PS对疾病表型的调控作用（图2H~2K）。
图2 利用相分离资源和生物信息工具研究疾病发生发展的相分离机制：以FUS蛋白为例的案例研究
本文不仅展示了识别和验证与疾病相关PS蛋白的方法，还为理解PS在疾病中的作用提供了新的视角。我们探讨了如何借助数据库和工具预测、验证PS在疾病中的功能，并展示了潜在的治疗策略。这一方法为研究者提供了有效工具，同时也为解析PS与疾病的关系及其治疗方案的开发奠定了基础。
专家点评
赵齐研究员：本文系统阐述了LLPS在生物信息学中的应用，特别是在理解和治疗人类疾病方面的潜力。LLPS作为一种重要的细胞内生物现象，其异常行为与多种疾病密切相关，包括神经退行性疾病、癌症和传染性疾病等。文章重点分析了LLPS在细胞功能调控及致病机制中的关键作用，为研究人员提供了新的视角与思路。
该研究以FUS蛋白为案例，详细展示了如何运用多种生物信息学工具（如dSCOPE、FuzDrop、ParSe和PSPHunter）识别潜在的LLPS蛋白及其关键驱动氨基酸。此外，该研究提供了验证特定疾病中PS特性及其功能的方案，并提出了针对PS的潜在治疗策略的具体实例。通过这一方法论，为深入研究LLPS相关疾病奠定了坚实基础，特别是在变异筛选和功能验证的应用中，将显著提升我们对LLPS机制及其与疾病关系的理解。尽管本研究在LLPS领域取得了重要进展，但仍面临诸如数据整合、机制复杂性以及缺乏适用疾病模型等挑战。研究人员呼吁加强跨学科合作与数据共享，以期在未来研究中克服这些困难。
综上所述，本文为LLPS的生物信息学研究提供了丰富的资源和系统方法，并为开发新型治疗策略开辟了新的方向。期待未来研究进一步揭示LLPS在疾病发生与发展中的复杂机制，为人类健康的进步作出更大贡献。
赵齐，中山大学肿瘤防治中心副研究员。长期从事肿瘤生物信息学研究工作，在肿瘤多组学生物信息学模型构建、软件平台开发、消化系统肿瘤基因组大数据和分子标志物挖掘分析等方面积累了丰富的研究经验。近些年在包括Cancer Cell, JAMA oncology, Nature Communications, Cell report Medicine , Nucleic Acid Research 等杂志上发表SCI论文40余篇，主持包括国家自然科学基金面上及青年基金、广东省自然科学基金面上项目等共6项基金项目。作为核心骨干参与国家重点研发计划、国自然重点项目和国际合作项目各一项。独立/合作开发并发布开源生物信息学软件10余个，获颁软件著作权3项，授权专利4项。
作者心得
LLPS作为一种新兴的生物现象，正逐渐展现出在理解细胞功能及其在多种疾病中作用的巨大潜力。传统的疾病研究通常聚焦于单一生物标志物或单一路径，而随着LLPS研究的深入，其在神经退行性疾病、癌症及传染病中的重要性也日益凸显。近年来，随着机器学习算法的进步和LLPS相关实验数据的积累，如何有效整合和利用这些数据和工具来研究PS在疾病中的作用，已成为一个关键挑战。
为应对这一挑战，我们团队综述了现有的与PS相关的数据库和生物信息学工具，并以FUS蛋白为例，提出了一种系统性研究疾病中PS机制的新策略。我们深入探讨了如何借助现有数据库和工具预测并验证PS在特定疾病中的功能，并举例展示了靶向PS的潜在治疗策略。通过这套方法的建立，我们不仅为研究者提供了实用工具，也为深入解析LLPS与疾病间的复杂关系，及相关治疗方案的探索与验证，奠定了基础。
在撰写过程中，我们收集并分析了大量的文献，旨在为读者提供一个全面的视角，帮助他们快速了解LLPS及其在疾病研究中的应用。我们也非常重视审稿过程中的反馈，逐一进行修改，确保最终版本的严谨性和科学性。
我们于2024年4月底向Chinese Medical Journal投稿，该期刊作为中科院1区的顶级医学期刊，在JCR“Medicine, General & Internal”类别中排名第20/325，涵盖广泛的医学研究领域。6月初，三位审稿专家和编辑给予了积极评价，并提出了详细而关键的修改意见。我们依据这些意见进行了充分的修订，并于6月下旬提交了修订稿。7月初，文章顺利获得接收。此次顺利的投稿过程，得益于前期的充分准备和审稿专家的宝贵建议。我们希望本研究能为LLPS领域提供新的思路，助力人类健康研究的进一步发展。
通信作者
于浩澎，四川大学华西生物医学大数据研究院副研究员、硕士生导师。主要从事表观遗传、染色质生物学和多组学智能医学的研究。主持国家自然科学基金青年基金、四川省重点研发面上项目，骨干参研国家重点研发计划等国家、部、省级重大科技项目6项。曾获“Wiley威立中国开放科学高贡献作者”；揭示了PS可通过调控染色质三维结构重组促进细胞命运转变的机制，被Nat Struct Mol Biol评为2021年度关键研究进展；主持研发大规模多组学数据并行加速分析平台，入选国家“十三五”科技创新成就展。以第一/通信作者在Cell Stem Cell、Nat Commun、eLife等期刊发表SCI论文10余篇（4篇影响因子>20）。
共同通信作者
袁勇，教授、主任医师、博士生导师，四川大学华西医院胸外科党支部书记/副主任。国际食管疾病学会（ISDE）会员，欧洲胸外科医师协会（ESTS）会员，国际食管疾病协会中国分会（CSDE）理事、青委会副主委，四川省医促会食管疾病专委会主任委员，四川省抗癌协会食管癌专委会副主任委员，中华消化外科首届菁英荟食管学组副组长，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员，中国康复医学会呼吸专委会围手术期学组委员等学术任职。主持国家自然科学基金2项，四川省科技厅重点研发项目及成都市科技局项目多项。以第一/通信作者在Signal Transduct Target Ther、Nat Commun、Int J Surg、ACS Nano、Semin Cancer Biol、Small、Am J Gastroenterol、Cell Mol Life Sci 等期刊发表SCI论文50余篇，发表中文核心期刊20余篇。
第一作者
孙隽，四川大学华西医院生物医学大数据研究院/胸外科博士后。主要从事相分离、三维基因组学、单细胞多组学的研究。主持国家自然科学基金1项，广东省自然科学基金青年及面上项目2项，以第一（含共同）作者在Nat Commun、Nat Struct Mol Biol、Brief Bioinform 等期刊发表论文6篇（3篇影响因子>10），申请发明专利2项。
共同第一作者
陈一龙，四川大学华西医院生物医学大数据研究院数据分析师。主要从事医学信息学数据挖掘和生物信息学数据分析。近五年作为主要研究人员参与国家自然科学基金、省厅级项目8项。曾获“Wiley威立中国开放科学高贡献作者”。以第一（含共同）作者在Transl Psychiat、Scientometrics、Respir Res 等杂志上发表SCI论文5篇，授权发明专利6项（第一发明人2项），以第一开发人员获批计算机软件著作权4项。
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编辑：李 伟
排版：张洪雪
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华西期刊社简介
四川大学华西医院华西期刊社成立于2006年，出版有14种医学科技期刊（9种中文和5种英文），其中SCI收录期刊2种，ESCI收录期刊2种，EI收录期刊1种、MEDLINE收录期刊4种、CSCD收录期刊7种、北大中文核心期刊要目总览收录期刊6种。华西期刊屡获“中国出版政府奖期刊奖”、“中国百种杰出学术期刊”、“中国精品科技期刊”、“中国最具国际影响力学术期刊”等殊荣。1种期刊入选“中国科技期刊卓越行动计划——领军期刊”项目，2种期刊入选“中国科技期刊国际影响力提升计划——D类（现：中国科技期刊卓越行动计划——高起点新刊）”项目。在国家双一流建设背景下华西期刊社加快推进英文期刊建设，目前已与Nature、Wiley-Blackwell、Oxford University Press、BMC等国际一流出版集团建立了合作关系。
