四川大学华西医院胰腺炎中心和干细胞与抗衰老研究室陈海洋团队于2024年10月在Nature Communications发表文章“Nutrient-sensing alteration leads to age-associated distortion of intestinal stem cell differentiating direction”（点击二维码阅读原文）。本研究揭示了衰老个体的肠道上皮细胞组成发生变化，发现肠道干细胞在衰老过程中的分化方向存在异常，并通过果蝇和小鼠模型验证，发现营养感知通路在此过程中发挥了关键作用。通过靶向的基因筛选，本研究阐明了RAB7-SOX21轴作用于胰岛素信号通路的下游，共同调控了肠道干细胞的分化方向，极大地深化了对肠道干细胞衰老机制的理解，并揭示了调控肠道干细胞分化方向的新机制。
营养感知（nutrient sensing）是近年来代谢领域的一大研究热点，强调细胞如何感知周围环境中的营养成分，并对其做出何种响应。在衰老个体中已报道存在营养感知的异常。营养感知通路在细胞的生长和分裂中具有决定性作用，然而关于营养感知通路是否对干细胞的分化方向起调控作用，则知之甚少。肠道干细胞（intestinal stem cells, ISCs）具有多向分化潜能，在维持肠道上皮完整性及肠道功能稳态中发挥重要作用。ISC分化方向的精准调控，即能分化出身份正确的子细胞，则是维持肠道功能的前提条件。因此，研究衰老过程中ISC是否出现分化方向变化，以及营养感知是否参与此过程，能够开拓在衰老条件下对干细胞的认知。
本文提出了“衰老过程中ISC的分化方向出现异常，并且营养感知通路在此过程中发挥作用”的假设。本研究分别利用了人类肠道样本、小鼠小肠、小鼠小肠来源的类器官以及果蝇的肠道，分析其衰老过程中肠道上皮细胞组成的变化，回答了肠道干细胞的分化方向是否发生改变的科学问题。本研究还开发了esg+NRE-Pros-这一标记果蝇ISC的新方法，并发现了果蝇ISC的数目在衰老过程中表现出小幅度的增长，而非过往报道的剧烈增长。随后，利用果蝇这一遗传学工具，结合喂养特殊食物，本研究验证了营养感知通路在这一表型中起关键作用。通过靶向的基因筛选，本文找到了一些参与调控衰老过程中ISC分化方向的机制，同时也排除了一些与之无关的机制。通过进一步的遗传学上下游分析，本文确认了RAB7-SOX21轴作用于胰岛素受体信号通路的下游，在调控衰老过程中ISC分化方向起重要作用。为验证该机制的保守性，本文在年轻和老年人肠道组织中观察了ISC中RAB7所指征晚期内体的数目，发现其变化趋势与果蝇一致。
本研究在方法学上以果蝇肠道的解剖和免疫荧光染色实验为主，辅以肠道类器官培养、人体肠道组织样本及小鼠肠道切片和免疫组化染色、RT-qPCR、WB等实验，具体步骤参见文章方法部分。
本研究主要发现了在衰老过程中营养感知通路的变化导致了ISC分化方向的变化，开创了esg+NRE-Pros-这一标记果蝇ISC的新方法，揭示了RAB7-SOX21轴作为胰岛素受体通路下游调控ISC分化方向的新机制（图1），并验证了其在哺乳动物中的保守性。这些发现丰富了肠道干细胞衰老领域的认知。
图1 衰老过程中RAB7-SOX21轴调控ISC分化方向新机制模式图
专家点评
夏庆教授：营养感知信号在衰老过程中发挥重要作用，并显著影响干细胞的命运决定和分化方向。然而在老龄个体中，营养感知途径在肠道干细胞（ISC）分化中的具体调控机制仍不清楚。陈海洋课题组在干细胞功能和衰老机制研究方面做出了卓越的成绩。本研究通过对老年人和小鼠肠道上皮细胞组成的分析，发现了衰老过程中哺乳动物和果蝇肠道上皮的细胞组成变化：更多的细胞向分泌系方向分化，而向吸收系方向分化的细胞减少。研究还创新性地开发了esg+NRE-Pros-这一标记果蝇肠道干细胞的方法，发现该标记下干细胞的数量在不同条件下保持相对稳定。此外，研究揭示了胰岛素受体信号通路对肠道干细胞分化方向的影响，并明确了RAB7-SOX21轴位于该通路的下游。本研究的创新性在于系统性揭示了营养感知途径如何影响ISC分化，尤其是在老龄化和营养过剩的背景下。这为理解老龄动物（包括人类）中干细胞功能障碍的病理机制提供了新的视角，并开辟了相关疾病的治疗研究方向，为开发针对年龄相关干细胞功能障碍的治疗策略提供了重要依据。调节营养感知信号可能有助于改善老年个体的干细胞功能。此外，深入研究这些机制也可能为预防和治疗肠道相关疾病（如克罗恩病和结肠癌）提供新的靶点，推动个性化营养干预在老龄群体中的应用。
夏庆，主任医师/教授、博士生导师，四川大学华西医院中西医结合中心兼胰腺炎中心科主任，中西医结合研究所所长。中国科协第九次全国代表大会代表；中国中西医结合学会常务理事、普外专委会副主委、标准化委员会委员；中华中医药学会综合医院中医药工作委员会副主委；教育部中西医结合教指委委员；世中联综合医院中医药工作委员会副会长；中国医师协会中西医结合医师分会综合医院委员会副主委；四川省中医药学类教指委副主委；四川省学术和技术带头人、卫生健康首席专家、天府名医，四川省名中医、有突出贡献的专家。负责省部级以上项目20余项。担任主编、副主编、主审出版著作8部。发表SCI论文160余篇。获得省部级科技进步奖5项。
专家点评
赵萌教授：成体干细胞在维持组织器官的稳定性方面发挥着重要作用，除了要精准控制其分裂以产生正确数量的子细胞，更要精准控制其分化方向以产生正确身份的子细胞。陈海洋团队在衰老相关的干细胞分化方向调控机制方面做出了重要贡献。本研究利用了人类样本、小鼠、小鼠来源的类器官和果蝇系统，共同阐明了肠道干细胞在衰老过程中的分化方向变化，并揭示了营养感知途径在此过程中发挥的重要作用。仅仅是营养过剩的状态就能导致肠道干细胞分化方向的变化，只是饮食限制则足以减弱老年个体的这一异常，这充分说明了营养感知对于干细胞行为调控的重要性。分子机制研究部分明确了胰岛素受体信号通路的地位，并找到了RAB7-SOX21轴作为该通路的下游调控肠道干细胞的分化方向，为干细胞衰老的模型提出了全新的理解。本研究在表型上的优点在于系统性地阐述了衰老过程中的肠道上皮细胞组成变化，尤其在果蝇系统上的探索是非常全面的；而在机制上，与近期的其他研究结果相结合，提出了“衰老相关的分化方向异常是由于干细胞向吸收系的分化失败，进而导致了干细胞向分泌系分化的次生性增多”这一全新的模型，对理解衰老相关疾病的细胞学机制提供了全新的视角。
赵萌，博士，博士生导师，中山大学中山医学院教授。国家杰出青年科学基金，国家优秀青年科学基金，中组部“海外高层次人才”青年项目获得者。2024年度中国干细胞研究创新科学家奖获得者。中国生理学会血液生理学专业委员会委员、中国病理生理学会实验血液学专业委员会青年委员会副主委，中国老年医学学会基础与转化医学分会委员，中国病理生理学会青年委员，中国细胞生物学学会干细胞生物学专业委员会委员。主要从事造血干细胞、白血病干细胞及其微环境的调控机制研究。近年来以通讯作者在Nat Cell Biol、Cell Stem Cell、Blood、JEM、eLife、Adv Sci、JHO 等学术期刊发表多篇论文。
作者心得
本文的idea来自团队的余博士在本科阶段（2018上半年）对衰老果蝇的观察，pre-EE在衰老果蝇中增多这个表型在很早就已经确定了。从2018下半年到2019年末，我们主要的任务就是寻找机制，大部分信号通路筛选的数据出自这个时期，终于在2020年借助于团队的首篇Developmental Cell文章定向到了RAB7-SOX21A轴。后来先后经历了实验室搬迁、新实验室建立、疫情（影响最大）和高温限电等事件，实验只能间歇性开展，进度极为缓慢，我们便同时开始了论文的撰写，并尝试从审稿人的视角对文章的内容精益求精，最终将果蝇肠道的衰老表型做到了几乎是不能再做的地步。2021年pre-EE在衰老果蝇中增多这个表型被抢发的消息给了我们相当大的打击，我们深刻领会到了做科研，慢就要挨打的残酷事实。为了减轻这一影响，我们查阅了大量文献并寻找到了营养感知这一突破口，将文章的主要观点往代谢领域牵引，结果证明这是非常明智的策略。陈老师也争取到了丰富的人类样本，这对提升文章层次非常关键。后来实验室也引入了隐窝培养技术，这一部分内容也增加了编辑和审稿人对文章的兴趣。初版的手稿我们前前后后写了两年，经过了20个版本的修改，才达到了能拿得出手的程度。
这篇文章于2023年9月首次投稿Nature Aging，是Nature系列专注于衰老领域的新子刊。经历了同行专家的严格评审，于同年11月收到审稿意见（拒稿）并转投Nature Communications。经过五个月的辛勤实验，我们完成了一轮返修（即回答在Nature Aging收到的审稿意见），随后在一个月的二轮返修和一周的三轮返修中不断提升文章质量，在2024年9月，文章获得NC的条件性接收。又历经了一个月的格式调整和细节优化，最终在2024年10月底正式见刊。
在投稿过程中，三位审稿人的意见起到了关键作用。其中一位直接同意发表，第二位在一轮返修后同意发表，而第三位审稿人则尤为严谨，对我们的衰老表型提出了独到的见解。经过三轮返修，我们逐一认真回应了这位审稿人的疑问，在第三次返修后，他对我们的答复表示满意，并同意接收文章。总体来看，这三位审稿人的宝贵意见，极大地提升了文章的整体质量，使之无愧于Nature Communications的高标杆。
通信作者
陈海洋，教授，博士生导师，四川大学华西医院干细胞与抗衰老研究室主任。国家海外高层次引进人才，国家优秀青年科学基金、“天府峨眉计划”获得者。中国老年医学学会基础与转化医学分会常务委员；西部老年医学中心联盟委员。主要从事个体衰老机制、干细胞功能退化及相关疾病治疗和临床应用转化研究。主持国家重点研发计划子课题、国自然重大研究计划和面上项目及广东省杰出青年科学基金等。以第一/通讯作者在Cell、Cell Stem Cell、Dev Cell、Nat Commun 等期刊发表多篇研究性论文。研究成果被Dev Cell 和EMBO Reports 等期刊特别推荐和评价。
第一作者
余子桦，中山大学生命科学学院2018级生物学博士研究生，导师为陈海洋教授，主要课题方向为肠道干细胞衰老与分化方向。以第一作者（含共同）在Nat Commun、Dev Cell、Aging Cell 发表SCI论文3篇。
共同第一作者
朱月丹，四川大学华西医院前沿科学中心在读博士，导师为陈海洋教授，主要课题方向涉及肠道干细胞及个体衰老机制相关研究。以共同第一作者及共同作者在Nat Commun、Aging Cell 发表SCI论文2篇。
共同第一作者
陈亿，教授，博士生导师，四川大学华西医院院感部部长。四川省卫健委学术带头人后备人才，四川省国际医学交流促进会肥胖与糖尿病外科专业委员会主任委员、四川省医师协会外科医师专委会肥胖和糖尿病外科学组副组长、国际肥胖与代谢病外科联盟会员、美国肥胖代谢外科学院国际会员。主持国自然基金青年项目，国自然基金重大研究计划子课题，四川省卫计委专项基金等。荣获国家级奖项3项，省部级4项。以第一/通讯作者（含共同）在Cell Host Microbe、Cell Res、Signal Transduct Tar、J Cachexia Sarcopeni、Nat Commun 等期刊发表高质量论文20余篇。
共同第一作者
冯晨曦，四川大学华西医学前沿科学中心2021级硕士，导师为陈海洋教授，主要课题方向涉及肠道疾病、肠道干细胞及机制相关研究。以第一作者（含共同）在Nat Commun、Cell Mol Life Sci 发表SCI论文2篇。
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编辑：李 彤
排版：张洪雪
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华西期刊社简介
四川大学华西医院华西期刊社成立于2006年，出版有14种医学科技期刊（9种中文和5种英文），其中SCI收录期刊2种，ESCI收录期刊2种，EI收录期刊1种、MEDLINE收录期刊4种、CSCD收录期刊7种、北大中文核心期刊要目总览收录期刊5种。华西期刊屡获“中国出版政府奖期刊奖”、“中国百种杰出学术期刊”、“中国精品科技期刊”、“中国最具国际影响力学术期刊”等殊荣。1种期刊入选“中国科技期刊卓越行动计划——领军期刊”项目，2种期刊入选“中国科技期刊国际影响力提升计划——D类（现：中国科技期刊卓越行动计划——高起点新刊）”项目。在国家双一流建设背景下华西期刊社加快推进英文期刊建设，目前已与Nature、Wiley-Blackwell、Oxford University Press、BMC等国际一流出版集团建立了合作关系。
