四川大学华西医院骨科/骨科研究所周宗科教授团队于2024年10月在Chemical Engineering Journal发表文章“Multifunctional and immunoregulatory microenvironment-responsive hydrogel for whole course management of infected diabetic wounds”（点击二维码阅读原文）。本研究开发了ATAN-Met水凝胶系统促进感染性糖尿病伤口愈合新策略，具有自愈性和可穿戴性，可响应微环境释放药物，在感染性糖尿病创面全程管理方面显示出应用潜力。该材料获国家发明专利授权（罗振宇，付晓雪，周宗科; 促进糖尿病皮肤创面愈合的糖响应水凝胶及其制备方法, 2024-06-11, CN116712387B）
感染性糖尿病创面愈合（DWH）明显延迟伴随严重感染，其异常代谢微环境以高葡萄糖水平为特征，过度的氧化应激刺激和炎症会产生过量的活性氧（ROS），破坏神经血管和毛囊细胞，导致伤口感染，并且难以愈合。目前的临床治疗方法全接触石膏减压、广谱抗生素和伤口敷料等有一定的局限性，长期使用抗生素会导致不良的全身反应。因此，制定有效的感染性糖尿病伤口愈合策略势在必行，有必要提出一种针对全程DWH的综合治疗策略，通过结合抗炎机制改善伤口微环境，以及皮肤再上皮化、血管生成、神经修复、毛囊再生和抗菌作用。
二甲双胍（Met）是一种常用的糖尿病药物，局部使用时也能促进毛囊再生和神经生长。动态水凝胶因其能够密切模拟天然细胞外基质的动力学和功能而引起了人们的极大兴趣。贻贝启发的水凝胶因其邻苯二酚结构而具有优异的生物粘附性和间充质干细胞（MSC）募集能力，已被用于抗炎伤口愈合。由单宁酸（TA）和硼酸酯键交联的动态水凝胶表现出对DWH的适用性。
在本研究中，首先设计了一种利用微环境响应管理系统促进感染性DWH的新策略。如图1所示，由TA和丙烯酸苯基硼酸单体（APBA）形成的络合物，称为TA-APBA。基于TA-APBA和丙烯酰胺（AM），通过引入动态硼酸酯键和碳-碳双键，配制了一种稳定的动态水凝胶体系。对抗菌铵阳离子单体（N+）进行改性，并将Met负载到水凝胶中，以创建微环境响应的感染糖尿病伤口管理系统（ATAN-Met）。该ATAN-Met水凝胶系统可在高浓度葡萄糖/ROS微环境降解并释放TA和Met。ATAN-Met水凝胶具有强湿附着力、自愈性、可穿戴和剥离能力。
图1 微环境响应型ATAN-Met水凝胶系统的制备和多功能示意图
体外实验表明，ATAN-Met具有招募MSC的能力，促进上皮、血管、毛囊生成、促巨噬细胞抗炎M2表型极化（图2），促进干细胞与神经细胞之间的相互作用。
图2 微环境响应型ATAN-Met水凝胶系统调节巨噬细胞极化结果。（A、C）免疫荧光染色结果。M1极化标记物是iNOS，M2极化标记物是Arg1;（B、D）巨噬细胞极化的流式细胞术结果。巨噬细胞标志物为F4/80，M1极化标记物是CD86，M2极化标记物是CD163；（E、F） MMP9和TNF-α的Western blot结果。数据以平均值±标准差表示， n=3。ns，无统计学意义。*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001表示差异显著。
体内实验表明（图3），ATAN-Met通过调节创面微环境，抑制炎症；在大鼠感染性糖尿病创面模型中有效促进上皮再生、血管毛囊的修复。
图3 ATAN-Met系统体内促进感染性DWH。（A）动物实验流程图。（B） 第0、3、7、14天的伤口照片；（C）伤口闭合痕迹在14天以内；（D）第14天，通过H&E染色、Massion染色、CD31和α-SMA的免疫荧光染色以及Sox9的免疫组织化学染色进行组织学分析。（E）伤口愈合率。（F）与空白组相比，CD31和α-SMA的相对荧光强度。（G）与空白组相比，Sox9的相对表达。数据以平均值±标准差表示。n=4。ns，无统计学意义。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001与空白组相比有显著性差异。
这些综合结果表明微环境响应ATAN-Met水凝胶在治疗全程感染性糖尿病伤口方面的潜力。
专家点评
刘洋教授：在可以预料的今后几十年中，内分泌和代谢性疾病造成的骨与软组织感染是骨科感染医生所需面对的最棘手情况。糖尿病患者的高血糖水平和微血管病变极易造成慢性迁延性感染，从而引发糖尿病足和慢性溃疡等严重并发症，最终不可避免地造成残障和截肢。创面的愈合过程取决于多种细胞类型及信号分子的精密调控，而创面本身的免疫微环境在这种高度复杂的进程中扮演着至关重要的角色。它负责调节炎症反应，促进组织修复与再生。永不停歇的生物材料创新极大地扩展了其在伤口愈合和组织工程领域的应用范围，制造出能够显著改善糖尿病患者创面愈合能力的生物材料具有重要的临床研究和应用价值。本研究精心设计的ATAN-Met水凝胶，能够针对创面特有的高糖、高活性氧自由基微环境，智能地释放二甲双胍，从而展现出显著的抗菌效果，并能促进创面上皮细胞的再生，从而有效地调节血管与神经的修复过程。这一创新设计不仅优化了糖尿病伤口的微环境，更为糖尿病创面修复提供了一种全新的解决方案。该水凝胶体系在糖尿病慢性感染创面的全程管理中展现出广阔的应用前景。
刘洋，四川大学华西医院骨科手显微与骨感染亚专业负责人。美国骨科学会(AAOS)国际会员，欧洲骨与关节感染学会（EBJIS）执委（亚洲唯一），英国骨与关节感染学会会员（BAJIS）会员（中国唯一），欧洲骨科学会（Effort）会员。中华医学会老年医学老年创伤委员，四川省医师协会骨科手显微骨感染副组长，四川省医学会骨科创伤学组委，四川省医学会手外科与显微外科专委。从事骨折相关感染，骨髓炎，骨缺损，慢性难治性感染，内分泌和代谢性疾病合并骨与软组织感染的手术和保守治疗。
作者心得
感染性糖尿病伤口会显著延迟愈合，并带来严重的感染风险。感染的过程糖尿病伤口愈合（DWH）不仅是再上皮化和血管生成，而且包括抗菌、毛囊再生和神经生长多个方面。我们合成的ATAN-Met水凝胶具有湿附着力、自愈性、可穿戴和剥离性，响应微环境中高表达的葡萄糖/活性氧释放药物。体外和体内实验表明，ATAN-Met能够募集MSC，促进MSC和神经细胞之间的相互作用，调节巨噬细胞极化，以及调节糖尿病伤口微环境，同时表现出抗菌特性，最终导致再上皮化和神经血管毛囊的再生。RNA和代谢组学测序表明ATAN-Met激活Hippo通路，抑制TNF通路，并调节伤口代谢改善糖尿病伤口微环境。以上说明微环境反应的ATAN-Met水凝胶在感染性DWH的全程管理方面显示出相当大的潜力。
Chemical Engineering Journal期刊收录内容广泛，包括化学工程、应用生物材料和技术、绿色可持续科学与工程以及创新材料等多个领域。该期刊编辑部处理稿件较快，主编Suresh C. Pillai邀请了6位审稿人。6位审稿人均返回了审稿意见，评价积极正面，并细致地给出了修改意见；意见主要包括材料表征完善、细胞与动物实验数据补充和论文图片排版等，我们仔细地修改了每一条审稿意见。返修2周后，最终得到了同行专家学者的一致认可，文章被顺利接收。
通信作者
周宗科，教授、博士生导师，四川大学华西医院骨科主任兼关节外科主任。现为四川省学术与技术带头人、中华医学会地方病学分会副主任委员、中国医师协会骨科医师分会骨科康复计ERAS学组组长、中华医学会组织修复与再生分会骨再生专业学组副组长、“天府青城计划”天府名医、四川省卫生健康首席专家、四川省医学会地方病分会主任委员、四川省医师协会骨科分会会长、获四川省科技进步一等奖、人民网·人民健康首届“人民好医生”学术成就-科技创新典范。主持国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划等5项，发表SCI论文200余篇。
共同通信作者
曾伟南，副教授，博士生导师，四川大学华西医院骨科主任助理，骨软骨再生医学研究室副主任，国家卫健委数字骨科技术临床应用能力提升工作组成员，四川省医师协会骨科青委会副主任委员；Burns & Traum、《中华关节外科杂志》、《中华骨与关节外科杂志》编委；承担国家自然科学基金3项；第一/通讯发表SCI论文30余篇；获ACRS Best Paper Award、32nd ISTA Young Investigator Scholarship、2021年四川大学华西医院“科研先进个人”、2022年骨科“金手奖”全国总冠军、2023年华西骨科优秀青年医师金奖等奖项。
第一作者
罗振宇，四川大学华西医院骨科医师，四川大学华西医院骨科研究所，博士后，助理研究员。主要研究方向骨软骨损伤修复、骨与软组织感染。入选国家资助博士后研究人员计划（C档）。以第一作者（包括共同第一）在Chemical Engineering Journal、Materials & Design、Nanoscale、Knee Surg Sport Tr A 等期刊发表论文9篇，获授权中国发明专利2项。
共同第一作者
付晓雪，四川大学华西医院骨科研究所，博士后。主要研究方向为纳米药物、生物水凝胶设计及其应用研究。主持国自然青年基金、四川省青年科学基金和四川大学华西医院专职博士后研发基金。以第一作者（包括共同第一）在Nature Communications、Biosensors & Bioelectronics、Journal of Controlled Release、Chemical Engineering Journal、Materials today bio 等期刊发表论文5篇，获授权中国发明专利4项。
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编辑：杜宝文
排版：张洪雪
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华西期刊社简介
四川大学华西医院华西期刊社成立于2006年，出版有14种医学科技期刊（9种中文和5种英文），其中SCI收录期刊2种，ESCI收录期刊2种，EI收录期刊1种、MEDLINE收录期刊4种、CSCD收录期刊7种、北大中文核心期刊要目总览收录期刊5种。华西期刊屡获“中国出版政府奖期刊奖”、“中国百种杰出学术期刊”、“中国精品科技期刊”、“中国最具国际影响力学术期刊”等殊荣。1种期刊入选“中国科技期刊卓越行动计划——领军期刊”项目，2种期刊入选“中国科技期刊国际影响力提升计划——D类（现：中国科技期刊卓越行动计划——高起点新刊）”项目。在国家双一流建设背景下华西期刊社加快推进英文期刊建设，目前已与Nature、Wiley-Blackwell、Oxford University Press、BMC等国际一流出版集团建立了合作关系。
