四川大学华西医院神经外科周良学团队和四川大学生材中心范红松团队于2024年7月在 Chemical Engineering Journal（Chem Eng J）发表文章“Viscoelastic cues to induce stem cell migration and neuronal differentiation in cell-free hydrogel-assisted TBI recovery”（点击二维码阅读原文）。针对脑外伤后神经细胞丢失与损害，本研究开发了一种具有快速应力松弛特性的粘弹性水凝胶，其在体外和体内均能显著促进干细胞迁移和神经元分化。此外，本研究还揭示了仿生粘弹性水凝胶在诱导脑组织再生、修复颅脑创伤方面的潜在应用价值。
颅脑创伤（TBI）是一种常见的由机械外力引起的神经系统损伤，致残率和死亡率高，严重影响人类健康，也给家庭、卫生保健和社会造成严重负担。脑外伤后，脑组织可出现神经细胞不同程度丢失与损害，加之继发性损伤进一步导致细胞功能改变和损伤，限制了脑组织的再生和神经功能的恢复。对于脑损伤神经元丢失和神经回路功能障碍的修复，需要将内源性干细胞募集到损伤部位并诱导其向神经元分化。粘弹性基质具有在TBI后诱导内源性干细胞迁移、向神经元分化等作用，这种方法不需要外源干细胞，这对TBI的修复带来更大希望，受到越来越多的研究人员关注。有研究表明，基质的粘弹性能够决定细胞的命运，对组织再生至关重要。鉴于脑组织是典型的粘弹性软组织，弹性模量极低，仿生粘弹性基质可能具有诱导脑组织再生的能力，有利于TBI修复。
在所有生物材料中，来源于天然组织细胞外基质（ECM）的水凝胶，如透明质酸、胶原蛋白、纤维蛋白和明胶，长期以来一直是TBI修复的首选材料，广泛用于治疗TBI。但这些水凝胶常被设计成模仿脑组织的ECM，而模仿脑组织的粘弹性通常被忽视。仿生粘弹性水凝胶在创伤性脑损伤修复中的作用尚不清楚。
为此，我们开发了一种模仿脑组织结构和力学特性的复合水凝胶。通过利用静态-动态策略，我们将水凝胶的粘弹性与其他物理化学性质解耦。在水凝胶具有与脑组织相当的低模量的前提下，水凝胶的粘弹性可以在很宽的范围内调节。本研究证明了快速应力松弛的粘弹性水凝胶能够在体外和体内显著促进干细胞迁移和神经元分化，还揭示了仿生粘弹性水凝胶在诱导脑组织再生，修复颅脑创伤的潜在应用价值（图1）。
图1 构建用于诱导脑组织再生的仿脑粘弹性水凝胶示意图
我们通过大鼠TBI模型模拟了该水凝胶在体内的作用（图2）。首先，在损伤后7、14和28天通过特异性标记物巢蛋白（Nestin）染色来研究内源性神经干细胞/祖细胞（NSPCs）的募集情况。结果表明，快速应力松弛水凝胶的植入促进了创伤后内源性干细胞向损伤区域的募集（图2）。在TBI后复杂的病理微环境中，内源性NSPCs迁移到病变部位后，容易分化为胶质细胞而非神经元，导致损伤修复和功能恢复效果不理想。后续，通过免疫荧光染色评估募集干细胞的神经元分化，发现在损伤后14和28天时，神经元的标记物（Tuj-1、NeuN、ChAT）增加，表明快速松弛水凝胶能够促进病变部位募集的干细胞的早期神经元分化和成熟，有助TBI后神经功能的恢复（图2）。
图2 粘弹性水凝胶促进了体内干细胞的迁移和神经元分化
专家点评
高祥研究员：构建的无细胞、无生长因子的仿脑组织ECM粘弹性水凝胶体系，为TBI及其他脑部疾病后遗留的空腔修复提供了新的治疗前景。更为重要的是，该体系的粘弹性特性为组织工程师在优化神经组织再生方面提供了一个关键的调控参数。这一研究不仅为脑部疾病的组织工程和再生医学领域提供了新的生物材料选择和设计理念，同时也具有深远的应用意义。利用该粘弹性水凝胶体系的再生潜力，有望为未来粘弹性生物材料在TBI修复中的临床转化奠定坚实基础。这一创新性材料有望攻克临床上的重大难题，为促进人类健康带来福音。
高祥，研究员，医学博士，耶鲁大学博士后，博士生导师，四川大学华西医院神经外科研究所副所长。近年来围绕针对肿瘤治疗的基因和药物开展研究工作，主要集中在生命医学、药学等多学科的前沿交叉领域，在自组装基因和药物载体的制备及肿瘤治疗等领域开展了系统创新性研究。获国家自然科学基金委优秀青年基金、面上项目、青年项目以及科技部重大新药创制等项目支持，以通讯/第一作者在ACS Cent Sci、Adv Funct Mater、Signal Transduct Target Ther、Biomaterials 等期刊发表论文30余篇(IF>10的论文13篇)。申请国家发明专利6项（1项授权）。
专家点评
杨朝华副主任医师：这项研究构建了一个模仿脑组织的水凝胶平台，该平台能够单独调控粘弹性这一关键ECM参数，用于诱导神经再生和修复TBI。借助这一平台，我们揭示了仿生粘弹性基质对体外和体内干细胞迁移及神经元分化的影响。该研究结果表明，粘弹性水凝胶能够有效诱导内源性干细胞的迁移，并调节其向神经元的分化，从而促进受损脑组织的再生，提升TBI的修复效果。这一发现对设计用于神经组织乃至其他粘弹性组织再生的生物材料具有重要意义。这种通过模仿天然组织的物理和化学特性来诱导组织再生的策略，为现有的TBI治疗方法提供了新的思路和有力补充，展现了广阔的临床应用前景。
杨朝华，副主任医师，医学博士，四川大学华西医院神经外科颅脑创伤专业组组长，创伤医学中心副主任。担任国家卫计委能力建设和继续教育神经外科学专家委员会神经创伤学组副组长，中华医学会创伤学分会神经创伤学组委员，中国医师协会神经外科分会神经创伤专业学组副主任委员，中国研究型医院神经外科专委会神经重症学组副主任委员，世界华人神经外科协会颅脑创伤专委会常务委员，中国医促会创伤学分会常务委员，四川省医学会创伤学专委会副主任委员等学术任职。在Pediatr Neurosurg、Bmc Surg、World Neurosurg 等国内外学术期刊发表论文30多篇。曾获省级科技进步三等奖2项，市科技进步一等奖1项，市科技进步二等奖2项。
作者心得
组织诱导型生物材料（如骨诱导型生物材料）的概念启发了设计具有生物仿生线索的再生材料来操纵细胞/组织反应，但很少应用于TBI治疗中的神经诱导。同时，材料设计通常只关注了弹性，而不考虑粘弹性。在此，我们以脑组织的固有粘弹性和粘弹性在细胞-基质相互作用中的决定性作用为指导，开发了一系列仿脑水凝胶，在水凝胶具有与脑组织相当的低模量的前提下，可在较大范围内调节粘弹性。然后，我们揭示了粘弹性水凝胶对干细胞的迁移促进作用，其原因是运动离合器对和丝状突起的数量增加，以及它们的神经元分化增强。在大鼠TBI模型中，无细胞粘弹性水凝胶成功诱导内源性干细胞迁移到病变部位并分化成神经元，促进了脑组织再生和神经功能恢复。这项研究揭示了生物仿生粘弹性基质在治疗TBI方面的巨大前景，同时也为组织诱导生物材料的设计提供了有趣的启示。
Chem Eng J 是工程技术与化学化工领域最具影响力的三大顶级期刊之一，致力于及时报道化学反应工程、环境化学工程及材料合成与应用等方面的前沿科学研究成果和创新技术。作为国际顶级期刊，Chem Eng J 在中国科研界享有极高的知名度，在中科院分区中位列工程技术、化学和环境类1区。
在投稿过程中，审稿人对我们的研究给予了高度认可，并提出了诸多建设性意见和建议。针对审稿人的反馈，我们团队经过反复讨论和仔细斟酌，对文章进行了详尽而有针对性地修改，并逐一回复了审稿意见。最终，文章在经过一轮修改后顺利被接收和发表。从投稿到文章上线，整个过程仅历时三个月，这得益于Chem Eng J 一贯秉持的高效审稿与发表流程。
通信作者
周良学，教授，神经外科学博士，肿瘤学博士后，四川大学和电子科技大学博士研究生导师，四川大学华西医院神经外科副主任。主要研究方向是神经系统恶性肿瘤的微环境及免疫干预、脑脊液相关疾病及类/淋巴系统的关系、核素药物和FALSH放疗研发及临床转化、生物材料在脑和脊髓损伤修复的作用与机制。先后主持国家、部、省、校级等课题19项，其中国家科技重大专项课题与子课题各1项，国家自然科学基金面上项目3项。以第一申报人获四川省科学技术进步二等奖1次，作为主研获中华医学科技奖一等奖等奖励5次。参编全国高等学校第10版五年制本科规划教材《外科学》等专著6部；以第一/通讯/共同通讯作者发表论文100余篇，近5年在Mol Ther、Signal Transduct Target Ther、Chem Eng J 等高质量期刊发表文章70多篇。
通信作者
范红松，生物医学工程博士，四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心教授，博士生导师。国务院特殊津贴专家，国家生物医学材料工程技术研究中心副主任。长期从事组织修复再生生物材料研究工作，主要包括组织诱导性生物材料的基础理论研究及其在组织修复再生生物医学领域的应用研究。以通讯作者在Nat Commun、Biomaterials、Adv Funct Mater、Chem Eng J 等国际著名材料类期刊发表SCI论文100余篇。主研完成国家“973”计划项目3项；主持“十一五”国家支撑计划项目1项、四川省支撑计划项目2项、国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目1项以及国家自然科学基金面上项目7项。获国家自然科学二等奖1项，部、省级科技一、二等奖各1项。
第一作者
刘晓银，助理研究员，四川大学华西医院神经外科博士后，导师为周良学教授。主要研究方向为脑和脊髓损伤修复的相关研究。任四川省国际医学交流促进会神经外科分会秘书兼委员、中国研究型医院学会神经再生与修复专业委员会委员。申请人获国家资助博士后研究人员计划的资助，主持国家自然科学基金青年基金、中国博士后科学基金特别资助、四川省自然科学基金（青年科学基金项目）。近五年以第一作者/共同第一作者在Chem Eng J、Carbohyd Polym 等杂志发表SCI论文多篇（IF>10的论文6篇，中科院1区10篇，ESI高被引论文1篇）。曾获得四川省科学技术进步奖二等奖、国家奖学金、四川省优秀毕业生、四川大学优秀毕业研究生和华西荣誉毕业生等奖励和荣誉。
第一作者
吴承恒，助理研究员，工学博士，四川大学医疗器械监管科学研究院/生物医学工程学院。目前主持国家自然科学基金青年科学基金一项，曾经主持完成一项四川省科技厅苗子工程项目并获评优秀项目。主要研究成果以第一作者/通讯作者身份在Chem Eng J、Acs Appl Mater Inter、Adv Healthc Mater 等期刊发表。主要研究方向包括：神经诱导性微环境构建与中枢神经损伤修复；新型功能纳米材料设计与神经功能调控；神经修复生物材料监管科学研究。
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编辑：蔡羽嘉
排版：张洪雪
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华西期刊社简介
四川大学华西医院华西期刊社成立于2006年，出版有14种医学科技期刊（9种中文和5种英文），其中SCI收录期刊2种，ESCI收录期刊2种，EI收录期刊1种、MEDLINE收录期刊4种、CSCD收录期刊7种、北大中文核心期刊要目总览收录期刊6种。华西期刊屡获“中国出版政府奖期刊奖”、“中国百种杰出学术期刊”、“中国精品科技期刊”、“中国最具国际影响力学术期刊”等殊荣。1种期刊入选“中国科技期刊卓越行动计划——领军期刊”项目，2种期刊入选“中国科技期刊国际影响力提升计划——D类（现：中国科技期刊卓越行动计划——高起点新刊）”项目。在国家双一流建设背景下华西期刊社加快推进英文期刊建设，目前已与Nature、Wiley-Blackwell、Oxford University Press、BMC等国际一流出版集团建立了合作关系。
