四川大学华西医院神经内科陈永平团队于2024年4月在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle发表文章“Systematic druggable genome-wide Mendelian randomization identifies therapeutic targets for sarcopenia”（点击二维码阅读原文）。该研究结合可药用基因组和不同组织的基因数据集，通过孟德尔随机化和共定位分析的方法发现HP、HLA-DRA、MAP3K3、MFGE8和COL15A1是肌少症相关的潜在可药用靶基因。而药物再利用分析表明，补锌和溶组织梭菌胶原酶可能分别通过激活HP和抑制COL15A1成为治疗肌少症的潜在方法。
肌少症被认为是一种肌肉疾病，其特征是与年龄相关的肌肉质量和功能的丧失[1]。根据欧洲老年人肌少症工作组（EWGSOP）的定义，平均年龄为67岁的男性和女性中，肌少症的患病率分别为4.6%和7.9% [2]。它是导致老年人虚弱、功能下降、跌倒风险增加和过早死亡的主要原因之一，给医疗系统带来了沉重的负担[3]。在生活方式方面，饮食干预和身体活动是预防和治疗肌少症的主要措施，但其效果有限。此外，以激素类药物（如睾酮和选择性雄激素受体调节剂）为主要治疗手段的肌少症治疗方案，存在显著的不良反应[4]。因此，探索肌少症的发病机制并确定新的药物靶点是紧急且必要的。
目前，肌少症尚无有效的药物治疗方案，也尚未建立系统性针对该症状的药物靶点。确定适当的药物靶点是疾病治疗药物开发的关键第一步，“可用药基因组”这一概念极大地促进了药物靶点的重新利用和发现[5]。“可用药基因组”是指基因组中编码具有潜在药物靶点基因的一个子集。这些基因通常编码具有药物结合位点的蛋白质，这提高了发现药物靶点的成功率[6]。此外，“可用药基因组”的研究可以加快药物开发过程，为药物设计提供更多信息和指导[5]。孟德尔随机化 (MR) 是一种使用与暴露因素密切相关的基因变异作为工具变量 (IV) 来评估暴露因素对结果的因果影响的方法，为因果推断提供了有力的证据[7]。通过结合“可用药基因组”数据和顺式eQTL/顺式pQTL的MR分析研究策略，已经为许多疾病例如中风和阿尔茨海默病识别出潜在的药物靶点[8]。在本研究中，我们旨在通过整合可用药基因组数据、转录组学数据、蛋白质组学数据和三种肌少症相关性状的GWAS汇总数据来寻找肌少症的有效药物靶点。
为确定治疗肌少症的基因靶点。首先，我们从DGIdb数据库[9]和Finan.C等人的研究[5]中获得了2532个已知可药物靶向基因。随后，我们利用人类血液和骨骼肌组织中的eQTL/pQTL数据，构建了一个用于可药物靶向基因的eQTL/pQTL工具，筛选出与可药物靶向基因表达显著相关的独立遗传变异（作为IVs），这些变异位于编码序列上下游1Mb范围内（顺式）。在MR分析中，我们利用这些IVs初步确定了肌少症的潜在因果遗传变异。我们还采用了贝叶斯共定位方法来检测共享的因果遗传变异。最后，我们通过全表型MR评估了优先确定的可药物靶向基因的潜在副作用或额外适应症，并在相关数据库或网站中研究了它们的可药物性和临床开发能力。研究设计流程图见图1。
图1 研究设计流程图
结果显示，有六个潜在的可药物靶向基因（HP、HLA-DRA、MAP3K3、MFGE8、COL15A1、AURKA）通过了共定位分析，并且存在于多个QTL数据集或与肌少症相关的性状中（图2）。其中，HP、HLA-DRA和MAP3K3至少与两种和肌肉减少症相关的性状有关联（图2A）。HP蛋白的丰度（每增加1个标准差）与更高的ALM和更强的握力相关，这表明肌少症的风险降低。相反，骨骼肌组织中HLA-DRA的转录水平（每增加1个标准差）与较低的ALM和较弱的握力相关，这表明肌少症的风险增加。有趣的是，骨骼肌组织中MAP3K3的转录水平（每增加1个标准差）与所有三种和肌少症相关的性状有关联：ALM更高，握力更强，步行速度更快，均表明肌少症的风险降低。此外，MFGE8、COL15A1和AURKA在不同的QTL数据集中得到了验证（图2B）。在骨骼肌组织eQTL数据集中，MFGE8（每增加1个标准差）和COL15A1（每减少1个标准差）的转录水平与更高的ALM相关，并在血液pQTL数据集中得到了重复验证，表明肌少症的风险降低。然而，AURKA在骨骼肌和血液组织中的转录水平（每增加1个标准差）与ALM的关系呈现出相反的结果。在我们的研究中，数据通过了Steiger过滤测试，测试结果支持了我们的假设：我们选择的IVs导致了结果变量，而不是结果变量反过来影响IVs（图2）。
图2 MR和贝叶斯共定位分析（至少在两个结果或数据集中）鉴定的肌少症因果药物靶向基因
随后，我们在UK Biobank数据库中对784种疾病和性状进行了全表型孟德尔随机化分析（Phe-MR）。用于Phe-MR分析的IVs与之前确定的与肌少症相关性状的可药物靶向基因一致（6个可药物靶向基因的9个SNP）。在Phe-MR分析中，如果因果效应的p值 ≤ 7.0810^-6（经Bonferroni校正：0.05/9/784），则认为具有统计显著性。总体而言，我们发现HP蛋白丰度的增加与脂类代谢紊乱，特别是高脂血症的风险降低相关，而HLA-DRA的上调与脂类代谢紊乱、高脂血症、高胆固醇血症、血尿、慢性鼻窦炎和炎性脊柱病的风险增加相关（p ≤ 7.0810^-6）（图3）。有趣的是，HP增加和HLA-DRA下调对肌少症的影响方向与对这些疾病的影响方向相同，这意味着针对HP和HLA-DRA的肌少症药物靶点也可能对这些疾病（包括肌少症和血脂异常疾病）有益（图3）。
图3 全表型MR分析确定了6种用于治疗肌少症的药物基因可能带来的副作用或其他适应症
最后，我们评估了6个候选可药物靶向基因在肌少症的临床前或临床开发活动中的潜力。除MFGE8外，其他五个基因相关的制剂已在临床试验中用于评估疾病，但尚未用于肌少症的治疗。值得注意的是，氯化锌和硫酸锌作为HP基因的激活剂，能够确保HP基因的正常表达[10]。而溶组织梭菌胶原酶作为结合剂，能够抑制COL15A1基因表达[11]。因此，这两种药物可能分别通过激活HP和抑制COL15A1，成为治疗肌少症的潜在疗法。然而，福他替尼（MAP3K3和AURKA的抑制剂）和球形孢子菌（HLA-DRA的结合剂）可能不是理想的药物选择，因为它们对肌少症的影响与治疗目标相反。
综上所述，我们的研究结果强调了未来治疗肌少症的潜在靶点，并指出需要进一步的研究来评估这五个已确定的可用药基因（HP、HLA-DRA、MAP3K3、MFGE8、COL15A1）作为肌少症治疗药物靶点的可行性。尤其是锌补充剂和溶组织梭菌胶原酶分别作为针对HP和COL15A1的潜在治疗手段，需要进一步探索。
专家点评
王祎教授：肌少症是一种常见于老年人群的疾病，会导致肌肉质量和力量的显著下降，进而影响生活质量和独立性。文章通过整合多种数据源和分析方法，系统地探索了肌少症的潜在药物靶点，展示了在复杂疾病研究中多层次数据整合的潜力。研究中采用的“可用药基因组”结合孟德尔随机化分析，为识别肌少症相关的基因靶点提供了一个创新且有力的框架。文章中识别出的六个潜在靶点基因（HP、HLA-DRA、MAP3K3、MFGE8、COL15A1、AURKA）为未来的药物开发提供了重要的方向，尤其是HP和COL15A1基因的调控可能为肌少症的治疗带来新的希望。值得称赞的是，研究不仅关注基因与肌少症的关联，还考虑了这些基因在其他疾病中的潜在作用，体现了对药物多效性和安全性的全面评估。此外，文章中提到的锌补充剂和溶组织梭菌胶原酶作为潜在疗法的建议，这项研究为肌少症的药物开发开辟了新的视野。
王祎，分子生物学博士，四川大学华西基础与法医学院病理生理学教研室副教授，硕士生导师。主要从事病理生理学的教学与科研工作，主要研究方向为天然免疫的表观遗传调控机制研究。获四川省科技进步二等奖，四川省卫健委学术技术带头人后备等荣誉。先后承担国家自然科学基金青年科学基金项目，地区项目，四川省重点研发项目等。以第一作者或共同通讯作者在Nucleic Acids Res、Sig Transduct Target Ther、Cell Death Dis、BMC Med、Free Radic Biol Med、Int Immunopharmacol 等国际知名学术期刊上发表论文数篇。获授权发明专利一项。
专家点评
沈英教授：文章在肌少症研究领域中展现了卓越的创新性和科学严谨性。肌少症作为一种与年龄相关的肌肉质量和功能下降的疾病，严重影响着老年群体的生活质量和独立性，目前尚无有效的药物治疗方案。因此，识别新的药物靶点对于开发有效的治疗方法至关重要。文章通过整合“可用药基因组”、转录组学、蛋白质组学以及GWAS数据，巧妙地识别出了六个具有潜力的基因靶点（HP、HLA-DRA、MAP3K3、MFGE8、COL15A1、AURKA）。这些发现为未来的药物开发提供了坚实的基础，尤其是HP和COL15A1基因的调控，可能为肌少症的治疗带来突破性的进展。研究中采用的孟德尔随机化分析和贝叶斯共定位方法，增强了因果推断的可靠性，体现了研究团队在方法学上的深厚功力。这种多层次的数据整合策略不仅提高了研究的科学性，还为其他复杂疾病的研究提供了宝贵的参考。此外，文章中关于锌补充剂和溶组织梭菌胶原酶作为潜在疗法的建议，展示了研究团队在探索创新治疗方案方面的前瞻性思维，期待未来的研究能够进一步验证和扩展这些发现。
沈英，医学博士，四川大学华西第二医院副研究员，博士生导师。出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室PI、国家卫生健康委员会时间生物学重点实验室PI。“教育部重要人才计划”青年学者，四川省学术与技术带头人后备人选。长期从事特发性男性不育症的致病基因鉴定及其发病机制研究、男性不育症的辅助生殖结局探究以及基因诊疗技术开发，为男性不育的诊治提供新的科学依据。先后承担国家自然科学基金面上项目、四川省科技厅重点研发项目等，获全国妇幼健康科学技术奖二等奖等奖项。近5年，以通讯作者在Nat Commun、 Sci Adv、 Cell Death Differ、Adv Sci、Am J Hematol、Elife 等国际权威期刊发表SCI论文41篇。申请发明专利3项。
作者心得
肌少症的有效治疗方法一直都是肌少症领域极其关注的研究热点和难点，如何探索新的肌少症药物靶点是我们研究的出发点。我们成功通过MR鉴定出肌少症的潜在治疗靶点，发现肌少症的潜在治疗药物。我们的研究为肌少症治疗的基因靶向药物开发提供了新的见解，这将为成功的临床试验提供基础。但本研究也存在局限性。例如，公共数据库中骨骼肌相关pQTL数据的缺乏限制了我们对该组织进行分析的能力。我们期待未来能够获得骨骼肌pQTL数据集，这将允许对这一领域进行更详细的研究。文章被接收的主要原因是本研究结合可药用基因组和不同组织的基因数据集，结果相互交叉验证，研究方法严谨，数据分析细致，且研究结果具有明显的临床意义。
Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle是一份经过同行评审的国际期刊，致力于出版与肌少症、消瘦等相关的研究，以及涉及身体组成及其在生命周期中和应对各种疾病时的病理生理变化的内容，涵盖生命科学各个领域。该期刊属于中科院1区top期刊，2023年影响因子为9.4。作为本文的投稿首选期刊，我们深知该期刊对原创性研究的创新性、工作严谨性和临床意义有着极高的要求。我们的研究最终得以成功发表，离不开编辑和审稿专家提供的宝贵意见。在投稿过程中，审稿专家不仅细致地肯定了我们的研究成果，还指出了其中的不足之处，要求我们在方法学完善和讨论部分增加一些必要的阐述。经过反复讨论，我们根据专家的修改意见逐条进行认真回复，并补充了相关内容。在修改过程中，我们对本文的主题和方法学有了更深入的理解和提升。
共同通信作者
高霞，主任医师，教授，达州市中心医院老年医学科主任。任四川省老年疾病专委会委员、四川省老年疾病质控中心委员、四川省老年共病专委会委员、四川省老年脑病专委会委员、四川省预防医学会神经变性疾病防治分会第一届委员会委员，达州市老年疾病专委会主任委员。2003年12月被评为达州市有突出贡献的科技拔尖人才；2004年5月被评为达州市十大杰出青年；2015年被评为四川省劳动模范。主持5项包括省科技厅、省卫健委、市科技局、市卫健委在内的研究课题。发表SCI论文5篇，中文文章15篇。
共同通信作者
陈永平，医学博士，四川大学华西医院神经内科研究员，博士生导师。担任四川省中西医学会神经病学专委会常委、四川省医学科技创新研究会神经内科创新与转化分会常委、四川省医学会医学遗传学专业委员会委员等学术任职。担任EClinicalMedicine、EMBO Mol Med、BMC Med 等期刊审稿。聚焦于神经退行性疾病的遗传机制和发病机制进行深入系统的研究，结合人类遗传学、生物信息学和神经生物学，从分子、细胞、模型动物和人体水平研究重要神经退行性疾病易感基因的功能和机制。主持国家自然科学基金项目3项等10余项课题。近三年以通讯作者在JNNP、JCSM、EbioMedicine、JAPD、NPJ PD、BMC Med 等期刊发表论文20余篇。
共同第一作者
殷康福，四川大学华西医院神经内科博士生，专业方向为神经变性及遗传疾病，以第一作者发表SCI论文6篇，中文核心期刊2篇。
共同第一作者
陈婷，医学博士，四川大学华西医院神经内科/高原医学科主治医师。主要研究方向为神经肌肉病、高原相关神经系统疾病，包括周围神经病、肌营养不良、代谢性肌病、先天性肌病、炎性肌病，常见急慢性高原相关神经系统疾病等，已发表SCI论文及核心期刊论文数篇。
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编辑：沈傲月
排版：张洪雪
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华西期刊社简介
四川大学华西医院华西期刊社成立于2006年，出版有14种医学科技期刊（9种中文和5种英文），其中SCI收录期刊2种，ESCI收录期刊2种，EI收录期刊1种、MEDLINE收录期刊4种、CSCD收录期刊7种、北大中文核心期刊要目总览收录期刊6种。华西期刊屡获“中国出版政府奖期刊奖”、“中国百种杰出学术期刊”、“中国精品科技期刊”、“中国最具国际影响力学术期刊”等殊荣。1种期刊入选“中国科技期刊卓越行动计划——领军期刊”项目，2种期刊入选“中国科技期刊国际影响力提升计划——D类（现：中国科技期刊卓越行动计划——高起点新刊）”项目。在国家双一流建设背景下华西期刊社加快推进英文期刊建设，目前已与Nature、Wiley-Blackwell、Oxford University Press、BMC等国际一流出版集团建立了合作关系。
