四川大学华西医院心理卫生中心张伟团队于2024年10月在BMC Medicine发表文章“Cortical morphological changes and associated transcriptional signatures in post-traumatic stress disorder and psychological resilience”（点击二维码阅读原文）。该研究将宏观神经影像学变化与微观人脑转录组学相结合，深入探究创伤后应激障碍以及心理韧性形成的脑网络神经机制，表明心理韧性的形成可能是大脑的一个主动补偿过程，为创伤后应激障碍的预防和治疗提供新的靶点。
创伤后应激障碍（PTSD）是一种在经历或目睹重大创伤性事件后发生的慢性精神障碍。在遭受自然灾害、意外事故、战争或袭击后，PTSD的终生患病率波动在10%-50% 之间。而那些在重大创伤事件后未受到严重影响的人通常被认为具有心理韧性。一个关键而未决的问题是，为什么一些暴露于创伤的人会患上PTSD，而另一些人却能保持心理韧性。通过了解PTSD患者和创伤暴露健康个体（TEHI）的神经病理生理变化，或有助于针对性地减少应激相关的致病因素和增强心理韧性，从而辅助临床预防和治疗PTSD。
神经成像技术已被广泛用于研究PTSD大脑结构的变化。相比之下，TEHI相关的大脑形态变化的研究覆盖面有限，因为TEHI个体通常不会到医院就医，因此在大多数研究中是不可见的。基础研究发现，在暴露于慢性社交挫败应激环境中仍具有心理韧性的小鼠，其脑区基因表达变化的数量远多于易感小鼠，表明韧性小鼠的基因表达变化不一定意味着病理性改变或易感性的缺乏，可能是大脑对压力积极适应性反应的一部分，或者是促使韧性的补偿性改变。临床研究方面，一项针对士兵韧性进行的全基因组关联研究（GWAS）提示了与韧性相关的全基因组显著位点位于4号染色体上一个与促进受损神经元生存和再生的相关基因上游的基因间区。然而，目前尚未有基于测序的研究直接探究心理韧性人群大脑中的相关调节分子。
本研究首先假设PTSD和TEHI个体的区域形态相似网络（Morphometric similarity networks, MSN）指标相较于健康对照在与精神病理相关的脑域（如前额叶皮层）会表现出相似的异常改变，而TEHI还会呈现出特异性的额外变化。其次，通过基因功能富集分析，研究与PTSD和TEHI的形态学网络变化相关的生物学通路，或能启发PTSD易感性的病理通路和重大创伤后心理韧性形成的补偿机制。
首先，我们招募了一组地震幸存者，其中包括患有PTSD的个体 63名和TEHI 66名，同时招募了未暴露于创伤的健康对照（HC）52名。随后，分析了PTSD和TEHI相比健康对照的区域形态相似网络（MSN）变化。第三，我们调查了MSN变化与Allen人脑图谱转录组数据集中全脑解剖模式基因表达之间的关系，以获取与PTSD和TEHI的MSN变化相关的基因。最后，我们进行了基因功能富集分析，以推断PTSD和TEHI相关基因的本体通路，并对这些生物学通路进行了比较（图1）。
区域MSN指给定皮层区域与其他所有区域之间的平均形态相似性，代表了节点相似性。与研究假设一致，研究结果显示，TEHI与PTSD存在两个共同的区域MSN变化：左侧中央前回区域MSN降低以及右侧额中回喙部区域MSN降低；且TEHI显示出特异性的区域MSN改变（涉及顶叶、上额回、海马旁回、眶额回、枕叶等）（图2）。与PTSD和TEHI组相同MSN变化相关的基因存在显著重叠，且TEHI的MSN改变显示出更多独特基因（图3）。基因富集分析表明，两个状态下与MSN变化相关的基因在不同功能和通路上有富集：PTSD的MSN变化相关基因在丙酮酸代谢通路出现富集，TEHI的MSN变化相关基因在噬菌体相关的免疫应答通路出现富集。这些发现可能为PTSD的发病机制以及心理韧性的形成提供了新的见解。
图1 研究概述。结构磁共振脑成像数据来自三组：PTSD，TEHI和HC。将脑组织基于D-K308图谱进行分割。从每个脑区提取7个特征，并计算每个个体的MSN网络。构建PTSD与HC、TEHI与HC比较的t值图。根据D-K308图谱，将Allen Brain Atlas中的基因表达数据分配到308个区域。将脑基因表达数据和t值图结合，使用最小偏二乘回归（PLS）方法鉴定PLS1的显著基因，并对这些基因进行富集分析。
图2 PTSD和TEHI的区域MSN变化。a. 三个组的平均区域MSN。b. PTSD与HC、TEHI与HC比较的t值图。与HC相比，PTSD患者和TEHI个体的区域MSN分别在2个和24个皮质区域存在统计学显著差异（PFDR < 0.05）。c. 显示平均区域MSN （x轴）与t值图（y轴）之间相关分析散点图。上面的子图表示PTSD与HC的t值图（Pearson’s r(306) = 0.503, Pspin < 0.001），下面的子图表示TEHI与HC的t值图（Pearson’s r(306) = 0.624, Pspin < 0.001）。P值采用单侧检验。
图3 MSN变化转录相关基因富集分析。a. PTSD组与TEHI组PLS1基因组重叠的circos图。b. PTSD和TEHI组共有基因的富集网络。每个扇区与源自基因列表的命中数成正比。c & d. TEHI和PTSD组的PLS1基因功能富集（Z > 3, PFDR< 0.05）。横轴表示本体术语的富集因子。圆圈的大小表示在给定的期限中涉及的基因的数量。圆圈的颜色表示显著富集的程度。
专家点评
李凌江教授：创伤后应激障碍（PTSD）是一种在经历或目睹重大创伤事件后发展的慢性精神障碍，在经历过重大精神创伤事件后的人群中终生患病率平均在10%左右。临床特点以侵入性再体验、高警觉症状和回避行为为主，常伴有严重的认知损害、睡眠障碍、抑郁、物质滥用、自杀以及严重的社会功能受损。然而，在经历重大创伤事件的人群后，依然有大部分个体不会罹患PTSD。张伟教授团队在探究PTSD的脑神经病理机制的同时，特别关注了这一经历创伤而未患PTSD群体的心理韧性的脑网络改变。他们选取较为稳定的脑结构形态学指标，并充分利用不同维度的形态学指标构建全脑形态相似性网络（MSN），通过比较三个组别的MSN，得到了经历创伤事件后患PTSD和未患PTSD人群共有的以及不同的区域MSN改变，提示心理韧性的形成可能涉及大脑主动修复创伤带来的病理性损害以及适应性的网络调控过程，为增强心理韧性、预防和治疗PTSD提供了崭新思路。此外，该研究采用最小偏二乘回归的方法将MSN改变与Allen人脑全因组表达建立关联，深入阐释脑结构改变的微观分子调控机制，为今后的研究提供了值得借鉴的方法。
李凌江，医学博士，中南大学湘雅二医院教授，一级主任医师，博士生导师，湘雅名医，精神疾病国家医学中心（湘雅）专家委员会主任委员，兼任中华医学会精神医学分会第八届委员会主任委员；中国神经科学学会精神疾病基础与临床分会第三届委员会主任委员；中华精神科杂志社总编辑；中国抑郁障碍研究协作组组长，中国抑郁障碍防治指南主编。主持完成国家科技支撑计划、国家自然科学基金重点项目、973课题等11项；获国家科技进步二等奖等科技成果奖9项。在国内外学术期刊上发表论文361篇（其中在Am J Psychiat, Transl Psychiatry, Psychol Med 等国际著名SCI期刊发表论文153篇），主编和参编学术专著16部。
作者心得
本研究团队长期致力于情绪与应激相关障碍的脑神经环路分子机制研究，建立了地震源PTSD队列，对地震幸存者进行了长达10年的随访。我们在地震灾区招募受试者时发现，除了符合临床诊断标准的PTSD患者，大部分幸存者尽管经历了同样的重大创伤事件（家园损毁、亲人遇难等），却不符合任何精神疾病的诊断标准，保持着心理韧性。这一具有心理韧性的人群长期以来被认为不存在任何脑神经环路的损伤，等同于健康人，未被单独作为研究对象。然而在近年来的精神医学领域的顶级期刊发表的研究论文显示，心理韧性不是简单的病理性改变的缺乏，可能涉及一些主动的补偿性脑神经机制。因此，本研究将PTSD和TEHI相关的MSN变化与基因表达水平联系起来，揭示了严重创伤事件后PTSD和心理韧性发展的宏观结构网络基础和微分子机制。文章被接收发表，主要是因为1.临床研究思路创新：我们基于目前国内国际研究的最新线索，将心理韧性作为单独的研究对象并探究其特异性的神经机制，打破了传统的PTSD病理机制的研究思路；2.我们采用MSN作为衡量PTSD和心理韧性脑神经机制改变的指标，相对于既往局部脑区、单一维度的脑形态学指标，更能反映大脑不同区域的网络性整合以及调控能力；3. Allen人脑图谱的引入以及联合分析能够更直接地建立脑网络变化与基因调控的关系。
BMC Medicine是BMC系列期刊中影响力较大的旗舰医学期刊之一，涵盖广泛的医学领域，其影响因子近年来保持在相对较高水平，在临床和公共卫生领域的学术影响力较为显著。该期刊中科院分区为1区，JCR分区为Q1区，2023年影响因子为7.1。由于本研究紧密围绕公众关心且重要的临床问题开展，符合该刊收入范围，故首先选择这本期刊。本研究于2024年4月初投稿，5月底审稿人同意接受审稿邀请，一审周期1个月，二审周期2个多月，从最初投稿到接收耗时5个半月，从接收到见刊耗时14天。2位审稿人共18条修改意见，主要集中在增加更加详细的方法学描述、阐明区域MSN的计算原理和意义，以及进一步在引言中对学界已有研究进展进行总结，明确研究假设等。审稿人提出：除了PTSD以及TEHI分别与健康对照进行比较，应补充分析PTSD与TEHI的直接比较，以使研究更加完整。在论文修改和回复编辑、审稿人的过程中，我们认识到，由于读者具有不同的学科和专业知识背景，明确和清晰的方法学描述对于读者理解文章的内涵十分重要。编辑和审稿人对于本研究的英文写作、图片质量以及纳入心理韧性人群作为研究对象表示赞赏。我们此次投稿中得到的启示是：一个具有实际意义且新颖的临床问题，结合创新的研究方法，更容易受到期刊青睐。既往研究专注于去除病因，而采取更加积极的方式以促进心理韧性，可能打开精神心理疾病预防和治疗研究的新局面。
通信作者
张伟，四川大学二级教授、主任医师、博士生导师，四川大学医工结合“医学+信息”中心主任、四川大学华西生物医学大数据中心主任。中国医师协会精神科医师分会副主任委员、四川省学术技术带头人、四川省“天府名医”。作为负责人先后承担国家科技支撑计划项目、国家自然科学基金、科技部重点研发计划、国家发改委项目等30余项。获得教育部自然科学一等奖，中华医学科学技术进步二等奖，四川省科学技术进步二等奖等各类奖项。作为通讯作者在Signal Transduction Targeted Ther, Adv Sci, BMC Med, Neuropsychopharmacol, Transl Psychiatry 等期刊发表论文150余篇，主编、参编书籍10余部。
第一作者
袁敏兰，四川大学华西医院心理卫生中心副教授。2019年博士毕业于四川大学华西临床医学院精神病与精神卫生专业，曾于美国哥伦比亚大学精神医学系联合培养1年。主要从事研究：情绪及应激相关障碍的神经生物学机制研究，表观调控在精神应激相关疾病中作用的分子机制。在Signal Transduction Targeted Ther, BMC Med, Eur Neuropsychopharmacol 等期刊以第一/通讯作者发表SCI论文19篇，主持国家自然科学基金项目1项、四川省科技厅重点研发项目2项、四川省卫建委普及应用项目1项。曾获得中国医师协会精神科医师分会第十九届年会（CPA2023）“优秀论文一等奖” 以及“青年精神科医师希望之星”。
版权声明：平台倡导尊重和保护知识产权。欢迎转载、引用，但需取得本平台授权。如您对文章内容版权存疑，请致电028-85422060，我们会与您及时沟通处理。本站内容及图片仅供参考、学习使用，不为营利且不作为诊断、医疗根据。
编辑：蒋 苹
排版：张洪雪
推荐阅读
华西期刊社简介
四川大学华西医院华西期刊社成立于2006年，出版有14种医学科技期刊（9种中文和5种英文），其中SCI收录期刊2种，ESCI收录期刊2种，EI收录期刊1种、MEDLINE收录期刊4种、CSCD收录期刊7种、北大中文核心期刊要目总览收录期刊5种。华西期刊屡获“中国出版政府奖期刊奖”、“中国百种杰出学术期刊”、“中国精品科技期刊”、“中国最具国际影响力学术期刊”等殊荣。1种期刊入选“中国科技期刊卓越行动计划——领军期刊”项目，2种期刊入选“中国科技期刊国际影响力提升计划——D类（现：中国科技期刊卓越行动计划——高起点新刊）”项目。在国家双一流建设背景下华西期刊社加快推进英文期刊建设，目前已与Nature、Wiley-Blackwell、Oxford University Press、BMC等国际一流出版集团建立了合作关系。
