四川大学华西医院国家老年疾病临床研究中心刘瑾//华西口腔医院王军/西南交大谢超鸣合作团队于2024年10月21日在Nature Communications发表文章 “Polyphenol-Mediated Redox-Active Hydrogel with H2S Gaseous-Bioelectric Coupling for Periodontal Bone Healing in Diabetes”（点击二维码阅读原文）。本研究以糖尿病牙周炎组织中内源性信号硫化氢（H2S）和生物电异常为切入点[1-3]，结合材料生物学和物理/化学生物学，利用多酚化学克服气体分子-电信号耦合的材料学技术难题，设计合成了一种多酚介导的硫化氢-生物电双相耦合水凝胶，通过促进牙周膜干细胞自噬，调控巨噬细胞脂质代谢和极化等机制有效促进牙周软硬组织再生，为高血糖炎症微环境中导电性、活性氧清除和硫化氢对牙周组织的协同作用提供了新思路，为设计气体-生物电生物材料以促进免疫相关疾病的功能组织再生提供新策略。
牙周炎是一种以牙周支持组织破坏为特点的常见慢性炎症性疾病，与糖尿病、阿尔兹海默症、心肾综合征、胃肠道疾病、呼吸道感染、癌症等50多种老年多发系统疾病的发生发展密切相关。牙周炎与糖尿病之间存在双向促进关系。糖尿病患者的牙周炎治疗不仅对口腔健康至关重要，而且可以最大限度地减少牙周炎诱导的全身炎症负荷对系统疾病及血糖控制和糖尿病并发症的影响。近年来，设计合成新型口腔再生生物材料成为牙周炎缺损修复的热点环节。有研究表明，在普通牙周炎中表现出较好缺损修复活性的材料，在糖尿病牙周炎中不一定能达到理想的修复效果。因此，靶向糖尿病牙周炎特征性再生微环境，为构建新型高效糖尿病牙周炎治疗生物材料提供了一种新思路。
研究团队以糖尿病牙周炎组织中硫化氢缺乏及生理电环境破坏为切入点，设计合成了一种多酚介导的H2S气体-生物电耦合水凝胶（BNP-PEDOT-PSF-AG）。该水凝胶利用了导电聚合物聚多巴胺介导的聚（3,4-亚乙基二氧硫烯）的丝素微纤维（PEDOT-PSF）和缓释H2S技术，通过结合可缓释H2S牛血清白蛋白纳米颗粒（BNP）和具有较好导电性的PEDOT-PSF到明胶/海藻酸钠（AG）水凝胶中，期望通过气-电偶联逆转糖尿病牙周炎的炎性微环境，促进牙周组织功能性再生。在设计思路方面，利用PEDOT-PSF构建AG水凝胶网络中的传导通路。首先，通过聚多巴胺（PDA）介导的保护提取工艺提取PSF，以PSF表面的儿茶酚基团作为锚定位点，完成EDOT原位自组装。其次，使用去溶剂化法将NaHS包裹在BNPs中，持续释放H2S。水凝胶可以捕获内源电信号，电子从PEDOT转移到PDA引起PDA的儿茶酚-醌氧化还原平衡，从而使水凝胶中保留了丰富的儿茶酚基团，在清除活性氧（ROS）、缓解氧化应激和调节局部免疫应答方面发挥了重要作用（图1）。
图1 多酚介导的H2S气体-生物电耦合水凝胶设计和合成示意图
气-电耦合水凝胶在治疗糖尿病患者牙周炎方面显示出许多优势：（1）超长、均匀分散的PEDOT-PSF微纤维增强了水凝胶的力学性能，满足了牙周修复材料的力学要求。（2）PEDOT-PSF赋予水凝胶优异的抗氧化和抗炎性能。在H2S的协同作用下，水凝胶具有免疫调节活性，将炎性微环境转化为有利于组织再生的微环境。（3）BNPs持续释放的H2S和电子传递协同作用招募骨髓间充质干细胞（MSCs）到牙周组织，促进牙周膜干细胞自噬，调控巨噬细胞脂质代谢和极化等机制有效促进牙周软硬组织再生，促进血管生成和骨生成（图2）。（4）PEDOT-PSF赋予水凝胶优异的导电性，传递内源性生物电，优化细胞排列，促进Ca2+内流。综上，该水凝胶通过传递生物电和缓释H2S等途径调控内源性信号，协同减轻氧化应激、调节免疫、MSC募集和成骨，实现牙周组织有序重建。该研究为逆转高糖炎性再生微环境提供了新思路，为设计气体-生物电生物材料以促进免疫相关疾病的功能组织再生提供新策略（图3）。
图2 BNP-PEDOT-PSF-AG水凝胶调控巨噬细胞脂代谢和极化
图3 BNP-PEDOT-PSF-AG水凝胶促进糖尿病牙周组织再生和机制示意图
专家点评
潘浩波教授：糖尿病牙周炎组织缺损因其病情严重且预后不佳，是临床面临的棘手问题，目前新型口腔再生生物材料研发已成为解决该问题的热点方向之一。糖尿病牙周炎和普通牙周炎相比，再生微环境更为复杂，已有研究表明，在普通牙周炎中表现出较好缺损修复活性的材料，在糖尿病牙周炎中不一定能达到同样的效果，有的修复能力明显降低。刘瑾/王军/谢超明合作团队提出一种新的生物材料设计思路——靶向糖尿病牙周炎特征性病理微环境，以糖尿病牙周炎组织中内源性信号硫化氢和生物电为切入点，通过整合导电PEDOT-PSF和基于BNP的H2S缓释系统到一个物理化学双交联水凝胶网络中，实现气-电信号耦合，逆转病理炎性微环境。气-电偶联协同赋予水凝胶抗炎、免疫调节、干细胞功能调控、促成骨的作用，实现了糖尿病炎症环境下牙槽骨的高质量再生，有望为设计促进免疫相关疾病中功能性组织再生的气-生物电生物材料提供策略。
潘浩波，研究员，博士研究生导师，中国科学院深圳先进技术研究院生物医药与技术研究所副所长。国际先进材料学会会士，科技部“十四五”重点研发计划首席科学家。中国生物材料学会理事，海洋生物材料分会候任主任委员，生物陶瓷分会副主任委员；中国医疗保健促进会理事，骨科生物材料学部主任委员；中国复合材料学会生物复合材料分会副主任委员等。长期从事生物医用材料研究。主持科技部、NSFC、中科院及地方二十多个项目。获深圳市自然科学二等奖（排1）。以第一/通讯作者在Prog Mater Sci、Adv Mater、Adv Funct Mater、Adv Sci、Nat Commun、Bioact Mater、Research、Biomaterials、ACS Appl Mater Interface 等期刊发表论文200余篇。
专家点评
施雪涛教授：由刘瑾/王军/谢超明联合研究团队在Nat Commun上发表的研究，展示了一种针对糖尿病牙周炎的创新治疗策略。他们开发的多酚介导的气-电耦合水凝胶，不仅有效逆转了高血糖炎性微环境，还显著促进了牙周组织的再生。这种新型水凝胶的独特之处在于其整合了导电性和H2S缓释系统，充分利用了生物电信号和气体信号的协同作用，极大地提升了组织再生效果。该研究通过纳米颗粒（BNPs）缓释系统，实现了H2S的持续释放，克服了糖尿病患者H2S生物合成受损这一局限。此外，多巴胺介导的PEDOT-PSF赋予了水凝胶的良好的机械性能和导电性，通过传导内源性生物电信号，促进细胞排列和钙离子内流，从而加速成骨过程。通过多功能水凝胶的开发和应用，为糖尿病牙周炎及其他免疫相关疾病的治疗提供了新的思路，为相关研究和临床应用提供了宝贵的参考。
施雪涛，华南理工大学教授，博士研究生导师，十四五国家重点研发计划首席科学家、国家优秀青年基金获得者、青年珠江学者、广东科技创新青年拔尖人才。现担任国家人体组织功能重建工程技术研究中心副主任，广东省生物医学工程重点实验室主任。主要致力于生物医用材料研究，在组织/器官再生修复材料的调控机理、关键制备技术和临床应用等方面取得系列研究成果。目前任中国生物材料学会理事、青年委员会副主委、康复器械与生物材料分会候任主委、智能仿生分会秘书长等职位。先后主持“十四五”国家重点研发计划、国家自然科学基金优秀青年基金、广东省重大科技专项、广东省杰出青年基金、广州市重点研发计划等国家与省部级科研项目。近年来在Nat Commun、Adv Mater、Angwandt Chemie、Adv Funct Mater、Biomaterials 等国际高质量期刊上发表论文130余篇。申请授权发明专利30余项。
作者心得
本研究的难点在于材料设计中的内源信号筛选以及耦合材料体系的构建，得益于合作团队深厚的前期研究基础，发现H2S在牙周微环境稳态维持和牙周再生修复中发挥着重要作用，并且糖尿病牙周炎组织H2S浓度及其合成酶严重缺乏；电微环境恢复能够有效改善糖尿病再生微环境。基于此，本研究提出一种基于H2S-生物电双相耦合的糖尿病牙周炎组织修复材料设计思路，应用多酚化学机理，以保障H2S长效递送为核心，构建了一种引入聚多巴胺介导导电丝素微纤维和NaSH@BNP纳米颗粒的丝素水凝胶，达到协同促进牙周组织再生的生物学效应。
Nature Communications是一个在学术界具有较高声誉的开放获取期刊，自出版以来，一直致力于推动跨学科领域的前沿科学研究。本研究聚焦于口腔医学、老年医学和材料科学的交叉发展前沿，运用交叉学科的工具创新性解决口腔和老年关键临床问题，属于多学科交叉的研究领域。此外，Nature Communications严格的同行评审制度、开放获取政策、多学科交叉的研究领域、高影响因子以及广泛的学科覆盖，使得其成为我们分享研究成果的首选平台。文章投稿1个月后收到一审专家的返修意见，审稿专家及编辑团队的意见十分专业且细致，对文章工作给予了积极评价也提出了许多问题。其意见包括材料性能补充、作用机制探究和增加动物实验等。研究团队随即通过充分的讨论和引证对审稿专家及编辑团队的意见进行了逐条认真的回复并补充了相关实验，历时近10个月，最终得以接受并发表。
通信作者
刘瑾，硕士研究生导师，四川大学华西医院国家老年疾病临床研究中心衰老及老年病机制研究室副教授。美国宾夕法尼亚大学和南加州大学访问学者/博士后。国际干细胞研究学会（ISSCR）会员，中国生物医学工程学会会员，Wiley威立中国开放科学2022年度作者。近年聚焦衰老机制及抗衰老策略，主要研究方向：①颅颌面骨/关节/皮肤等器官衰老与再生微环境调控和干预策略应用转化研究；②人工智能辅助多酚抗衰老生物材料设计；③天然植物成分与衰老；④糖尿病和胰腺再生。主持国自然青年和面上项目4项，四川省科技厅项目3项。在Nat Commun、Cell Rep、ACS Nano、J Dent Res、Int J Oral Sci、Cell Prolif、Mol Nutr Food Res、Adv Opt Mater 等领域代表性期刊发表论文20余篇。获国家发明专利授权3项。
通信作者
谢超鸣，博士研究生导师，西南交通大学医学院研究员，四川省天府峨眉计划特聘专家，成都市“蓉漂计划”特聘专家，入选斯坦福大学-Elsevier“2023全球前2%顶尖科学家”。担任Nano-Micro Letters、Biomaterials Translational、Smart Materials in Medicine编委，中国生物材料学会生物材料表界面工程分会委员，中国生物材料学会智能仿生生物材料分会委员，中国生物医学工程学会青年工作委员会委员。主要从事基于多酚化学的组织修复材料及其生物学效应研究。主持国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年基金、四川省科技项目、中国博士后科学基金特别资助和中国博士后科学基金面上资助项目。在Nat Commun、Sci Adv、Matter 等国际期刊发表论文40余篇，其中入选ESI高被引8篇，ESI热点论文1篇。
第一作者
方欣怡，四川大学华西口腔医学院博士研究生，现就职于浙江大学医学院附属口腔医院。主要研究方向为牙周免疫微环境以及相关新型材料介导的牙周稳态重塑及正畸诊疗的智能化和精准化。以第一/共一作者身份在Nat Commun、J Dent Res、Am J Orthod Dentofac、Biochimie、Dyes Pigments、Cleft Palate Craniofac J 等期刊发表论文多篇。获国家发明专利授权1项，实用专利授权3项。荣获2021国际牙科研究协会IADR-SEA meeting (Hong Kong）Research category award (Oral health research)，2021年中华口腔医学会“新蕾之星”。
共同第一作者
王军，教授，博士研究生导师，四川大学华西口腔医（学）院正畸科主任。中华口腔医学会正畸专业委员会副主委，中华口腔医学会计算机专业委员会委员，四川省口腔医学会正畸专业委员会副主委，教育部新世纪人才项目获得者，四川省卫生健康委学术技术带头人。主要研究方向为正畸矫治基础与临床和颅颌面骨改建微环境调控。先后主持国家自然科学基金8项，获教育部科技进步一等奖、中华医学科技奖二等奖等。以第一/通讯作者（含共同）在Nat Commun、Cell Rep、ACS Nano、Adv Funct Mater、Int J Oral Sci、J Dent Res、Am J Orthod Dentofac 等领域代表性期刊发表论文多篇，获专利10项。基于人工主导研发正畸头影测量系统（Uceph）和正畸图片智能管理系统（Usorter）已成功转化并广泛应用于口腔临床及研究。
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编辑：李蓓兰
排版：张洪雪
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华西期刊社简介
四川大学华西医院华西期刊社成立于2006年，出版有14种医学科技期刊（9种中文和5种英文），其中SCI收录期刊2种，ESCI收录期刊2种，EI收录期刊1种、MEDLINE收录期刊4种、CSCD收录期刊7种、北大中文核心期刊要目总览收录期刊5种。华西期刊屡获“中国出版政府奖期刊奖”、“中国百种杰出学术期刊”、“中国精品科技期刊”、“中国最具国际影响力学术期刊”等殊荣。1种期刊入选“中国科技期刊卓越行动计划——领军期刊”项目，2种期刊入选“中国科技期刊国际影响力提升计划——D类（现：中国科技期刊卓越行动计划——高起点新刊）”项目。在国家双一流建设背景下华西期刊社加快推进英文期刊建设，目前已与Nature、Wiley-Blackwell、Oxford University Press、BMC等国际一流出版集团建立了合作关系。
