四川大学华西医院胃肠外科病房/干细胞与抗衰老研究室陈亿/陈海洋团队于2024年10月10日在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle发表文章“Body Composition and Progression of Biopsy‐Proven Non‐Alcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Obesity”（点击二维码阅读原文）。本研究纳入了602例行肝活检的肥胖患者并通过腹部CT分析了这些患者的人体成分指标，结果发现内脏脂肪、腹壁骨骼肌、腰肌等体成分指标与非酒精性脂肪肝的严重程度密切相关。本研究结果揭示了特定体成分指标与非酒精性脂肪肝进展风险的关系，有助于早期识别和干预具有脂肪肝进展风险的肥胖人群。
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是最常见的慢性代谢性肝疾病[1,2]，其中约20%的NAFLD患者病情进展成非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），甚至进一步发展出现不可逆的肝纤维化和肝癌。肥胖是NAFLD发生发展的高危因素，全球肥胖人群中NAFLD的发病率高达75%，其中NASH和显著肝纤维化的发生率分别高达33.50%和21.60%[3]。因此，早期识别具有NAFLD进展风险的肥胖人群有助于及时干预和减少NAFLD病情进展，改善临床预后。
既往一些研究报道了腹部脂肪、腹部和四肢骨骼肌等人体成分指标与NAFLD发病和进展之间的关系，提示了人体成分分析在预测NAFLD进展风险方面的潜在价值。但是这些研究存在明显的局限，例如样本量小，人体成分指标单一，NAFLD的诊断没有基于病理金标准诊断等问题。针对这些不足，本团队利用近年来在减重代谢手术合并肝活检术方面的工作积累，同时结合团队在人体成分分析方面的研究经验设计和开展了这项回顾性研究。
本研究最初筛选了776例肥胖患者，通过严格的纳入及排除标准最终纳入602例肥胖行减重代谢手术及肝活检术患者，并通过术前腹部CT分析了第三腰椎层面的内脏脂肪、皮下脂肪、腹壁骨骼肌、腰肌等10项体成分指标（图1）。
图1 肥胖患者纳入流程
由于男性和女性在人体成分上天然存在显著差异，我们分别分析了男性和女性的体成分指标与NAFLD严重程度（基于肝活检组织的病理组织学NAS评分来判定）的相关性。结果发现男性和女性患者中，腹壁骨骼肌指数（wall SMI），总体骨骼肌指数（total SMI）和内脏脂肪指数（VSI）均与NAS呈显著正相关。此外，女性患者中皮下脂肪指数（SFI），内脏脂肪与骨骼肌比（visceral fat to muscle ratio）以及内脏与皮下脂肪比（visceral to subcutaneous fat ratio）也均与NAS呈显著正相关（图2）。
图2 体成分指标与NAS之间的相关性分析
A：男性；B：女性。
随后我们在男性和女性患者中分别比较了不同肝脂肪变性程度，有无NASH以及不同肝纤维化程度三个亚组之间体成分指标的差异（图3）。最后通过多因素回归分析发现腹壁骨骼肌指数［HR=1.60，95%CI（1.12，2.30），P=0.01］，总体骨骼肌指数［HR=1.50，95%CI（1.02，2.08），P=0.04］，内脏脂肪指数［HR=2.16，95%CI（1.48，3.14），P<0.001］，内脏脂肪与骨骼肌比［HR=1.51，95%CI（1.05，2.18），P=0.03］以及内脏与皮下脂肪比［HR=1.51，95%CI（1.07，2.12），P=0.02］与较高的肝脂肪变性程度有显著关联。而腹壁骨骼肌指数［HR=1.52，95%CI（1.06，2.19），P=0.02］和内脏脂肪指数［HR=1.50，95%CI（1.03，2.17），P=0.03］与NASH的发生有显著关联。此外，腰肌指数［HR=0.64，95%CI（0.44，0.93），P=0.02］和腰肌骨骼肌密度［HR=0.61，95%CI（0.41，0.89），P=0.01］与肝纤维化进展有显著关联。
图3 体成分指标在不同肝脂肪变性程度患者之间的比较
A：男性；B：女性；体成分指标在有无NASH患者之间的比较；C：男性；D：女性；体成分指标在不同肝纤维化程度患者之间的比较；E：男性；F：女性。
综上所述，本研究基于肝活检的病理诊断结果和较全面的CT体成分指标，揭示了特定体成分指标与NAFLD进展风险的关系，有助于早期识别和干预具有脂肪肝进展风险的肥胖人群。
专家点评
王存川教授：NAFLD是当下危害全球公共健康的热点疾病。尤其是肥胖人群具有NAFLD发病率高和病情进展较快的特点，更需要疾病的早期识别和干预。肥胖的发生发展过程中伴有脂肪在腹腔、皮下部位以及肝脏、骨骼肌等重要脏器的异常分布和堆积，这为分析脂肪肝发生发展和人体成分特征相关性提供了理论基础。既往流行病学研究已注意到腹型肥胖、内脏脂肪增多等因素与NAFLD发病率之间存在显著关联。但这些研究大多基于NAFLD的影像学诊断，对NAFLD疾病进展程度的判定不够准确，并且大部分研究对人体成分指标的检测不够全面，导致人体成分特征与NAFLD进展之间的关系尚不十分明确。本研究的优势在于所有患者的NAFLD诊断均基于病理组织学分析，这是目前诊断NAFLD及其进展的金标准。此外作者通过腹部CT分析了纳入患者第三腰椎层面的内脏脂肪、皮下脂肪、腹壁骨骼肌、腰肌等10项体成分指标，研究结果发现内脏脂肪，腹壁骨骼肌，腰肌等体成分指标与NAFLD的严重程度密切相关。这项研究揭示了特定体成分特征的肥胖人群具有更高的NAFLD进展风险，为减重代谢手术及时应用于这类肥胖人群提供了参考。
王存川，教授，主任医师，暨南大学附属第一医院（广州华侨医院）副院长。中国医师协会外科医师分会肥胖与糖尿病外科医师委员会（CSMBS）主任委员，中华医学会外科分会腹腔镜与内镜外科学组培训基地主任。主要从事肥胖及相关代谢性疾病的微创手术治疗。主持多项国家自然科学基金、863项目等课题，主编和参编学术专著10余部，已发表学术论文（包括SCI论文）300余篇。
作者心得
NAFLD在全球具有较高的发病率，也是临床研究的热点疾病。NASH和肝纤维化目前尚无治疗特效药物，而近年来Lancet等顶级期刊发表的临床研究证实减重代谢手术能够有效改善NAFLD及其病情进展，且效果优于传统的生活方式及药物干预，揭示了减重代谢手术在改善肥胖相关代谢性疾病中的独特优势。本研究的想法最初来自我们在减重代谢手术中发现内脏脂肪堆积较多的肥胖患者，其肝脏的脂肪肝大体特征相对更明显。随后我们通过文献搜索发现已有一些研究报道了腹部脂肪、腹部和四肢骨骼肌等人体成分指标与NAFLD发病和进展之间的关系。但是这些研究存在明显的局限，例如样本量小，人体成分指标单一，NAFLD的诊断没有基于病理金标准诊断等问题。由此，我们想到利用团队近年来开展的减重代谢手术联合肝活检病例，并结合前期掌握的基于CT人体成分分析技术对这一领域问题进行探究。
本研究在开展过程中遇到的主要难点在于前期尚未建立完备的相关数据库，因此需要从头搜索和筛选近年来开展的减重代谢手术联合肝活检术病例。此外我们对所有纳入病例的术前CT进行人体成分分析，需要处理的数据量较大。得益于团队的分工合作，我们最终收集了602例研究病例的完整数据资料。通过这次研究过程，我们进一步认识到了建立临床专病队列数据库的重要性，尤其是针对慢性疾病如NAFLD这类发病机制复杂、病程长的疾病。通过队列研究，可以系统地收集和分析患者的多维度数据，揭示疾病发生、发展的规律和影响因素。一个完备的数据库不仅可以为当前的研究提供丰富的数据支持，还可以为未来的研究奠定坚实的基础。通过持续的数据收集和更新，数据库可以不断积累新的病例和临床信息，为更深入、更全面的研究提供可能。
Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle是研究骨骼肌、脂肪等人体成分指标与各种疾病发生发展关系的专业杂志（JCR分类：MEDICINE, GENERAL & INTERNAL，13/325，Q1）。作者既往有过两次在该杂志投稿的经历，但均被拒稿，并且都没有送外审，可见该杂志对研究质量的要求较高。本研究手稿于2024年6月初投至该杂志，约一个半月后收到小修意见，杂志编辑和三位外审专家对本研究均给予积极评价。该杂志要求引用文献不超过40项，因此编辑要求将多余引用文献移至补充材料中，同时建议增加图中的字体大小以便阅读，可见该杂志对格式要求比较细。此外，外审专家主要就本研究的体成分分析方法和临床价值方面提出了修改和讨论意见，作者通过引用相关文献资料对这些问题进行了讨论回复。手稿返修后于2024年8月29日同意接收。相对于该杂志从投稿到接收平均半年左右的时长，本研究仅经历3个月，可见编辑及外审专家对本研究的认可。
通信作者
陈亿，教授，博士生导师，四川大学华西医院院感部部长。四川省卫健委学术带头人后备人才，四川省国际医学交流促进会肥胖与糖尿病外科专业委员会主任委员、四川省医师协会外科医师专委会肥胖和糖尿病外科学组副组长、国际肥胖与代谢病外科联盟（IFSO）会员、美国肥胖代谢外科学院（ASMBS）国际会员。主持国自然基金青年项目，国自然基金重大研究计划子课题，四川省卫计委专项基金等。荣获国家级奖项3项，省部级4项。以第一或通讯作者（含共同）在Cell Host & Microbe、Cell Research、Signal Transduct Tar、J Cachexia Sarcopeni 等期刊发表高质量论文20余篇。
共同通信作者
陈海洋，教授，博士生导师，四川大学华西医院干细胞与抗衰老研究室主任。国家海外高层次引进人才，“天府峨眉计划”人才。中国老年医学学会基础与转化医学分会常务委员，西部老年医学中心联盟委员。主要从事个体衰老机制、干细胞功能退化及相关疾病治疗的研究及临床应用转化。主持国家优秀青年科学基金、国家重点研发计划子课题、国自然重大研究计划和面上项目及广东省杰出青年科学基金等。以第一/通讯作者（含共同）在Cell、Cell Stem Cell、Dev Cell、Nat Comm、Aging Cell、J Cachexia Sarcopeni 等高质量期刊发表论文10余篇。
第一作者
万谦益，四川大学华西医院胃肠外科病房医师/干细胞与抗衰老研究室博士后。主要从事代谢综合征及肠道疾病的临床及基础研究。主持国家自然科学基金青年基金，中国博士后科学基金会特别资助项目，四川省自然科学基金青年基金，入选首批国家资助博士后研究人员计划（C档）。以第一（共同第一）作者在Gut、J Cachexia Sarcopeni、Oncoimmunology 等期刊发表SCI论文17篇，授权、转化发明专利2项。
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编辑：熊 鹰
排版：张洪雪
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华西期刊社简介
四川大学华西医院华西期刊社成立于2006年，出版有14种医学科技期刊（9种中文和5种英文），其中SCI收录期刊2种，ESCI收录期刊2种，EI收录期刊1种、MEDLINE收录期刊4种、CSCD收录期刊7种、北大中文核心期刊要目总览收录期刊6种。华西期刊屡获“中国出版政府奖期刊奖”、“中国百种杰出学术期刊”、“中国精品科技期刊”、“中国最具国际影响力学术期刊”等殊荣。1种期刊入选“中国科技期刊卓越行动计划——领军期刊”项目，2种期刊入选“中国科技期刊国际影响力提升计划——D类（现：中国科技期刊卓越行动计划——高起点新刊）”项目。在国家双一流建设背景下华西期刊社加快推进英文期刊建设，目前已与Nature、Wiley-Blackwell、Oxford University Press、BMC等国际一流出版集团建立了合作关系。
