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多组分反应—即三种或三种以上底物结合成产物的反应——在快速构建增加复杂性的化学基础方面非常有用，但通过酶来实现这种反应仍然很少见。这种限制主要是因为酶的活性位点通常不能处理多种底物，特别是在涉及多种自由基中间体的情况下。最近，化学催化自由基分选已成为多种有用反应的一种使能策略。然而，由于自由基的立体化学控制固有的困难，使这种过程具有对映选择性是极具挑战性的。2024年11月21日，南京大学黄小强、厦门大学王斌举共同通讯在Nature在线发表题为“Synergistic photobiocatalysis for enantioselective triple radical sorting”的研究论文。该研究通过定向进化重新利用硫胺素依赖性酶，将其与光氧化还原催化结合，实现光生物催化对映选择性三组分自由基交叉偶联。这种方法结合了三种现成的原料—醛、α-溴羰基和烯烃—来获得富集对映体的酮产品。机制研究为这种双光/酶系统如何精确地指导参与转化的三种不同的自由基，揭示新的酶反应性提供了见解。该方法取得了优异的立体选择性，33个样本中有25个达到≥97%的对映体过剩。
许多具有生物活性的天然产物具有复杂的结构，通常是通过具有多个功能域的多种酶或酶机制组装而成的。例如，在脂肪酸的生物合成中，一系列不同的酶依次或反复地起作用，包括酰基载体蛋白、酮合酶、酮还原酶、脱水酶、烯酰还原酶和硫酯酶。受大自然的启发，化学家们致力于开发多酶级联，使用多种酶连接多种成分。相比之下，使用多功能酶进行多组分酶反应在扩大酶功能以及减少与酶相关的类型或工程努力方面具有重要意义。然而，这一目标仍然极具挑战性，因为复杂的酶活性位点难以同时容纳和管理多种底物或中间体，特别是具有高活性的开壳物种。尽管有一些进展，如4-oxalocrotonate-互变异构体酶催化的生物催化和烯还原酶激活的碳羟基化，但鉴定出能够将三种可变底物转化为多种非外消旋手性化合物的化学和对映体选择性生物催化系统仍然很少。从光生物催化到三自由基分选的演变（图源自Nature）光生物催化已经成为一种有效的策略，可以实现具有吸引力的不对称生物转化，这在自然界是前所未有的，也是传统化学催化无法达到的。优雅的策略包括鉴定新的天然光酶，如脂肪酸光脱羧酶，开发人工光酶，以及重新利用天然非光活性酶。Hyster在2016年的开创性工作阐明了烟酰胺依赖的酮还原酶，实现了分子内的脱卤。最初，光生物催化仅限于单分子转化，直到2020年，Zhao报道了第一例烯还原酶催化的分子间氢烷基化，从而为双分子光生物转化铺平了道路。鉴于其扩大化学空间的潜力，实现以三种可变底物为特征的三组分光生物催化仍然是一个令人垂涎的目标。该研究很好地解释了对映体选择性和新反应性的起源。实现化学/对映体选择性酶三自由基分选的关键在于多功能ThDP辅助因子、可调节的活性位点、温和且生物相容性的光诱导SET途径以及多种自由基的亲和性匹配。鉴于化学NHCs的广阔化学空间和广泛的ThDp依赖蛋白，化学模拟ThDp依赖生物催化可能为探索新的自然转化提供广阔的平台，这些转化既有机制上的兴趣，又有合成价值。此外，蛋白支架的可编程和进化特性为开发含有化学反应性合成NHC辅因子的人工酶提供了巨大的潜力。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08399-5
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