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可电离脂质在很大程度上决定了脂质纳米颗粒（LNPs）的生物相容性和mRNA递送的功效。合理的设计和组合合成导致了强效和可生物降解的可电离脂质的发展，但缺乏逐步优化可电离脂质结构的方法。
2024年11月22日，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所Han Xuexiang等在Nature Biomedical Engineering（IF=26.8）在线发表题为“Optimization of the activity and biodegradability of ionizable lipids for mRNA delivery via directed chemical evolution”的研究论文。该研究表明，迭代化学衍生化和组合化学，特别是胺-醛-炔偶联反应，可用于迭代加速丙胺基可电离脂类（称为A3-脂类）的结构优化，以提高其传递活性和生物降解性。该研究通过这种定向化学进化的五个循环，我们确定了数十种可生物降解和不对称的A3-脂质，其传递活性与基准电离脂质相当或更好。然后我们推导了头基、酯链和尾的结构-活性关系。与标准的可电离脂质相比，导联的A3-脂质改善了基于mRNA的基因组编辑器的肝脏递送和针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗的肌肉递送。研究人员通过定向化学进化发现的可电离脂质的结构标准可能会加速用于mRNA递送的LNPs的发展。基于信使RNA（mRNA）的疗法和疫苗正在彻底改变现代医学治疗或预防疾病的方法。最近，三种基于脂质纳米颗粒（LNP）的RNA药物（Patisiran、mRNA-1273和BNT162b2）获批，以及LNP技术在mRNA治疗/疫苗和聚集规则间隔短回文重复序列（CRISPR）基因编辑方面的持续进展，引发了人们对这种安全有效的非病毒载体的极大兴趣。传统LNP配方包括四种成分：可电离脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇（PEG）共轭脂质。可电离脂质通常由一个氨基头基和两个（或更多）烷基尾部组成，它们通过连接体连接，在保护和运输RNA货物中起关键作用。在酸性LNP配方条件下，可电离的脂质被质子化并切换到带正电的状态，允许与阴离子RNA分子络合和包封。在生理pH下，可电离脂质保持中性，从而避免电荷相关的毒性并改善LNPs的药代动力学特征。在细胞摄取后，核内体的酸性环境促进了可电离脂质的质子化，导致核内体逃逸和mRNA的释放。值得注意的是，可电离脂质不仅控制LNP的效力，还控制LNP的生物相容性。因此，目前的研究重点是开发具有更高活性和生物降解性的可电离脂质。可电离脂质通常是通过药物化学或组合化学合成的。药物化学方法包括在假定的体内作用机制和经验结构标准的指导下，合理设计和多步骤有机合成可电离的脂质。FDA批准的DLin-MC3-DMA（MC3）是基于该方法开发的具有代表性的可电离脂质。尽管这种方法确保了产生理想的候选脂质的高成功率，但它受到费力、低通量合成的限制，使得难以产生结构多样化的脂质和系统地研究结构-活性关系（SARs）。A3-偶联反应及活性和可降解性驱动的A3-脂质的定向化学演化
（图源自Nature Biomedical Engineering）
组合化学方法通常涉及基于高效双组分反应或多组分反应（MCRs）的一锅可电离脂类合成。它能够快速、高通量地合成结构多样的脂质，但由于现成的起始材料的限制，它在高效脂质和生物降解性方面的命中率很低。将基于药物化学的最佳构建模块的合理设计与基于组合化学的高通量合成相结合，利用这两种方法的优点来生成所需的可电离脂质结构。然而，这种结合的方法仍然高度依赖于用户的经验主义和试错实践，推动了理性驱动和逐步方法的发展，以优化具有所需性质的可电离脂质的结构。该研究建立了一种以活性和可生物降解性为导向的定向化学进化方法，通过迭代、理性驱动的突变和选择加速了A3-脂质的结构优化。通过5轮迭代，建立了A3-偶联反应，合成了符合要求性质的A3-脂质。鉴定了数十种有效的、可生物降解的、不对称的A3-脂质，并报道了它们的关键结构标准。与几种工业标准的可电离脂质相比，导联的A3-脂质表现出更优越的基因编辑器肝脏递送和mRNA疫苗肌肉递送，突出了这种可电离脂质在治疗和疫苗应用方面的潜力。该研究提出的定向化学进化方法和由此产生的结构标准可以加速开发用于广泛mRNA递送应用的理想可电离脂质。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41551-024-01267-7#Sec10
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