在动物中，早期胚胎发育最初依赖于母源因子（如蛋白质和RNA）的支持，直到合子基因组通过一种称为合子基因组激活（ZGA）的过程被激活。随着母源因子的降解，合子基因组开始控制基因表达，这一转变被称为母源到合子转变（MZT）。尽管在早期发育阶段合子基因组处于转录静默状态，但胚胎在其基因组架构上发生了深刻的变化，从而将染色质从生殖细胞状态重新编程为全能状态。这种全能状态使得先锋因子（一种特化的母源转录因子）能够在核小体中结合DNA，通过重组和重塑染色质促进早期合子基因的表达并形成开放染色质。这种染色质的重新组织能够进一步招募下游转录因子以接触目标DNA并激活对胚胎发育至关重要的基因表达。然而，关于如何建立并维持这种全能染色质状态以确保先锋因子有效功能的问题仍未完全解答。
模式机理图（图片源自PNAS）
在果蝇中，早期胚胎发生以13轮快速且同步的核分裂（NCs）为特征。合子转录在大约NC8开始，并逐渐激活直到NC13，而合子基因组在最终分裂NC14时被广泛激活。虽然Zelda通过结合TAGteam位点在ZGA的最早波段中作为关键先锋因子起作用，另一种先锋因子GAGA因子（GAF，由Trithorax-like（Trl）基因编码）通过结合GA二核苷酸激活广泛的合子转录并重塑染色质可及性景观。Zelda和GAF的顺序和协调作用对控制有序ZGA至关重要。然而，目前对这一有序ZGA程序如何建立和维持知之甚少。值得注意的是，即使在母源Zelda缺失的情况下，胚胎基因组中富含的GA二核苷酸仍然保持可及性。这表明GAF能够独立于Zelda部分通过其自身机制访问染色质并激活主要波段的ZGA。然而，GAF在早期胚胎中高表达，但其主要功能在后期阶段才发挥作用，这表明存在一种尚未明确的监控系统，用以限制GAF过早地访问早期染色质。
HIRA是一种进化上保守的组蛋白伴侣蛋白，能够在非复制依赖的条件下将组蛋白变体H3.3特异性地装配到核小体中。遗传学研究表明，缺失H3.3或HIRA会导致许多物种的发育缺陷。在果蝇中，HIRA在二倍体合子形成中发挥作用；此外，在早期胚胎中，染色质上的H3.3随每次核分裂周期的进行而增加，尤其是在NC10和NC13之间翻倍，这表明H3.3可能在ZGA中具有潜在作用。然而，H3.3及其伴侣HIRA是否以及如何参与ZGA仍不清楚。在该研究中，作者聚焦于染色质相关蛋白dPCIF1，意外发现dPCIF1能够直接与HIRA相互作用，从而拮抗由先锋因子GAF诱导的合子基因的过早激活。在机制上，HIRA装配特异性H3.3核小体，并通过与HIRA结合使GAF能够访问染色质，随后在dPCIF1水平较低的晚期阶段激活主要波段的ZGA。而在早期阶段，当dPCIF1水平较高时，dPCIF1通过竞争性结合HIRA来拮抗GAF–HIRA功能，从而实现有序的ZGA。作者的数据为理解ZGA调控机制提供了新见解。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2410261121
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