进化上保守的Hedgehog（Hh）信号通路在跨物种的模式形成和器官发生中起着至关重要的作用。Hh信号的中断会导致发育异常和癌症。果蝇翅盘是研究Hh通路的宝贵模型。在翅盘中，Hh蛋白在后（P）隔室中产生，并扩散到前（A）隔室，形成梯度。Hh信号通路中的关键转录因子Cubitus interruptus（Ci）特异性表达于A隔室。在没有Hh信号的情况下，12跨膜蛋白Patched（Ptc）抑制七跨膜蛋白Smoothened（Smo）的活性。全长Ci由Sufu和Cos2保留在细胞质中，并被多种激酶磷酸化。Slimb-Cul1 E3连接酶识别磷酸化的Ci，将其部分降解为N端截短型Ci-75。由于缺乏激活域（AD），Ci-75进入细胞核后抑制靶基因表达。当Hh信号存在时，它解除Ptc对Smo的抑制作用，使全长Ci转移到细胞核中并激活Hh响应基因的表达，如dpp、ptc和en。此外，先前研究表明，Hh通过增强Ci与去泛素化酶Usp7的结合稳定Ci。因此，Hh通过多种机制调控Ci。
Hh信号的激活需要全长Ci进入细胞核，并结合靶基因的启动子区域。进入细胞核后，Ci通过其DNA结合域识别启动子区域并通过其AD招募共激活因子CBP来激活Hh响应基因。Ci的这种双重功能对基因表达的正常进行至关重要，任何缺陷都会破坏其转录活性。先前的研究表明，Sufu通过降低Ci与CBP的亲和力来削弱Ci的活性。Fused对Ci进行磷酸化以促进其与CBP的相互作用，从而激活Hh信号。此外，核内Ci的数量通过可逆的泛素化修饰精确控制。然而，调控Ci对靶基因启动子亲和力的机制仍不清楚。
Tai与Ci平行，以抑制Hh通路（图片源自PNAS）
Taiman（Tai）最初被鉴定为边界细胞迁移的关键调控因子，其突变会导致迁移延迟。Tai是昆虫中唯一的类固醇受体共激活因子，参与多种生理过程，例如变态和肠道稳态。Tai响应保幼激素（JH）信号，与JH受体Methoprene-tolerant（Met）形成复合物，并通过识别启动子上的E-box元件（CACGTG）来启动靶基因表达。此外，最近的研究揭示了Tai与Hippo信号通路的转录共激活因子Yorkie（Yki）相互作用，不仅促进经典Yki响应基因（如cycE和diap1）的表达，还促进生殖干细胞因子（如nanos和piwi）的表达，最终导致器官过度生长。Tai由四个主要结构域组成：basic-Helix-Loop-Helix（bHLH）、Per-Arnt-Sim（PAS）、LxxLL和谷氨酰胺富集域（Poly Q）。它通过bHLH结构域与E-box共识序列结合。有趣的是，染色质免疫沉淀与芯片分析（ChIP-chip）显示E-box元件在Glioma-Associated Oncogene Family Zinc Finger 1（GLI1）结合区域周围富集。类似地，E-box元件也存在于dpp和ptc的启动子区域，这表明Ci和E-box结合蛋白之间可能存在功能关系。然而，Tai是否与Ci协作调控靶基因表达仍未可知。
哺乳动物基因组编码三个Tai的同源物，即类固醇受体共激活因子1-3（SRC1-3，又称NCOA1-3），它们具有不同但部分重叠的功能。大量研究表明，NCOA1和NCOA3主要在多种癌症中发挥促肿瘤作用。另一方面，NCOA2在肿瘤发生中具有双重作用。一项突变研究表明，NCOA2在肝癌中作为肿瘤抑制因子，但在前列腺癌中，NCOA2通过重编程谷氨酰胺代谢促进癌症存活和转移。至今，SRC1-3与Hh信号在肿瘤发生中的相互作用仍不清楚。
在该研究中，作者鉴定出Tai是果蝇Hh信号通路的负调控因子。通过遗传分析，作者发现Tai干扰了Hh信号的接收，而非其传递。Tai能够阻止因Ci过表达引起的靶基因上调和器官过度生长。Tai独立于Ci结合区域附近的E-box元件抑制Ci靶基因的表达。基因互作实验表明，Tai与Ci平行作用以抑制其转录活性。研究表明，Tai的LxxLL结构域对抑制Hh信号通路既必要又充分。生化研究显示，Tai通过其LxxLL结构域与Ci的DNA结合域（DBD）结合，从而削弱Ci与靶基因启动子的相互作用。Hh信号减弱了Ci与Tai之间的相互作用，从而解除Tai对Ci的抑制作用。有趣的是，哺乳动物中只有NCOA2，而非NCOA1或NCOA3，表现出类似于Tai在抑制Hh信号通路及Ci引发过度生长中的保守功能。此外，作者证明了NCOA2与GLI相互作用以抑制哺乳动物细胞中的Hh信号通路。总体而言，作者的研究不仅揭示了一种调控Hh信号通路的额外机制，还突出了NCOA1-3的功能差异。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2405265121
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