癌症是对人类健康的巨大威胁，每年患病人数激增，免疫系统在癌症治疗中的重要性受到广泛关注。各种免疫疗法的出现，如免疫检查点阻断疗法（ICB疗法），为癌症治疗提供了新思路。癌症免疫疗法旨在激活患者自身的免疫系统或使负调节机制正常化，以帮助身体恢复对抗肿瘤的能力，极大地扩展了临床治疗选择的范围，通过建立免疫记忆，有效提高治疗效果并延长生存期。然而，免疫疗法仍面临治疗反应率低等多种挑战。ICB 疗法通过阻断免疫检查点通路来激活免疫系统，尤其是T细胞，以识别和杀死肿瘤细胞。临床实践中，大多数患者，尤其是缺乏免疫细胞免疫浸润的患者，对 ICB 疗法反应不佳。与化疗联合后，ICB 治疗可以更好地激活免疫系统，更有效地消除肿瘤，是解决 ICB 治疗缺陷的一个有效策略。
姜黄素是一种衍生自姜黄、姜黄和其他传统中药的多酚。研究表明，姜黄素具有广泛的抗肿瘤作用，已被美国国家癌症研究所 （NCI） 列为第三代癌症治疗化疗药物。研究表明，姜黄素能够通过多种途径诱导肿瘤细胞坏死或细胞凋亡，从而抑制肺癌、结肠癌等多种癌症。此外，与临床使用的化疗药物（如紫杉醇和阿霉素）相比，姜黄素的毒性较低，对人体的副作用较小。黄芪甲苷IV（AS-IV）是源自滋补中药黄芪的主要药理成分之一，具有多种药理作用，包括抗病毒、抗菌和增强免疫力。研究表明，AS-IV 可以提高肿瘤细胞的化疗敏感性，降低耐药性，还能提高免疫系统识别和根除肿瘤细胞的能力。该团队已有研究中发现黄芪多糖和AS-IV都具有激活T细胞的功能 （促进T细胞增殖和增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力）。在黄芪多糖和AS-IV之间，AS-IV具有更好的免疫激活作用。虽然姜黄素和AS-IV具有优异的抗肿瘤作用，但水溶性和生物利用度低限制了其临床应用。
图1 PD-L1@Cur-NPs和PD-1@AS-NPs的制备及抗肿瘤作用机制示意图（摘自Small ）
纳米药物递送系统不仅可以提高难溶性药物的生物利用度，还可以增加其体内稳定性和胞内积累。随着纳米技术的发展，新型纳米递送系统还可以实现药物对特定部位的靶向递送，从而增强治疗效果。在癌症治疗中，纳米材料的独特物理、化学和生物学特性可以有效提高药物的稳定性，增强其抗肿瘤效果，并减少体内毒性。目前，已经制备了各种类型的纳米材料作为癌症免疫疗法的载体，在调节肿瘤微环境（TME）和增强宿主免疫反应以对抗癌症方面显示出巨大潜力。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）是FDA批准的有机高分子材料，可在体内降解，广泛应用于制药领域。PLGA纳米颗粒可以有效包裹多种抗肿瘤药物，提高其稳定性，实现体内靶向递送和持续释放，减少对正常组织的有害影响。研究发现，生物利用度差的抗肿瘤药物被PLGA纳米颗粒包裹后，其抗肿瘤效果显著提高。
该研究构建了 PD-L1@Cur-NPs，其可以精确靶向肿瘤细胞以抑制体内肿瘤生长；PD-1@AS-NPs，靶向免疫细胞以增强T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。使用马来酰亚胺改性的PLGA作为载体材料负载姜黄素和AS-IV，显著提高二者生物利用度和体内稳定性。通过PLGA上的马来酰亚胺与抗体的巯基之间的加成反应，将抗PD-L1抗体偶联在Cur-NPs表面得到PD-L1@Cur-NPs，抗PD-1抗体在AS-NPs表面修饰得到PD-1@AS-NPs。选择Lewis肺癌（LLC）细胞研究这两种纳米颗粒的体外抗肿瘤作用。LLC细胞系是一种小鼠肿瘤细胞系，表面高表达程序性死亡受体配体-1（PD-L1）蛋白，选择LLC荷瘤小鼠作为肿瘤模型。在纳米颗粒表面修饰抗体后，PD-L1@Cur-NPs在体外和体内对LLC细胞的靶向性和毒性均显著增加。此外，当PD-L1@Cur-NPs与LLC细胞接触时，纳米颗粒表面的抗PD-L1抗体可与LLC细胞膜上的PD-L1结合并阻断PD-1/PD-L1通路。
PD-1是一种位于T细胞膜上的受体，一旦与PD-L1结合，就会抑制T细胞活化。当抗PD-1抗体修饰到AS-NPs表面时，PD-1@AS-NPs可以精确靶向T细胞。一方面，纳米颗粒表面的抗PD-1抗体能与T细胞上的PD-1受体结合，从而阻断PD-1/PD-L1通路，预防T细胞功能障碍；另一方面，释放的AS-IV可以增强T细胞的肿瘤细胞杀伤作用。因此，该研究将这两种纳米颗粒结合用于肿瘤治疗：PD-L1@Cur-NPs能够杀死肿瘤细胞并阻断肿瘤细胞膜上的PD-L1；而PD-1@AS-NPs可以靶向T细胞，促进T淋巴细胞成熟和活化，并诱导全身抗肿瘤免疫反应。结果显示，PD-L1@Cur-NPs和PD-1@AS-NPs联合治疗后，LLC异种移植肿瘤模型的肿瘤生长速率受到显著抑制，且治疗后成功建立了抗肿瘤免疫记忆。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202405752
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