原发性骨质疏松症是一种常见的全身性骨病，影响了许多老年人，尤其是绝经后女性。其主要表现为骨量减少和骨脆性增加，进一步导致骨微结构退化，可能引发腰背痛、脊柱变形以及脆性骨折等问题。其中，骨质疏松继发的脆性骨折因其高发率及对健康的严重威胁而备受关注。由于骨质疏松的隐匿性进展，早期诊断与有效治疗极具挑战性。虽然骨密度（BMD）作为诊断金标准，但仅能提供部分骨强度信息。因此，补充方法如生物标志物对于早期诊断至关重要。然而，目前已有的生物标志物在早期诊断中的准确性有限。
现有的药物治疗手段，例如RANKL（核因子κB受体活化因子配体）抗体和甲状旁腺激素相关肽类似物，仅能在一定程度上降低脆性骨折的风险。而双膦酸盐和激素治疗虽然常用，但双膦酸盐吸收率低且易引起消化道不良反应，激素治疗则可能增加其他疾病如癌症和心血管疾病的风险。因此，这些药物的长期疗效和不良事件的争议导致患者对抗骨质疏松治疗的依从性较低。因此，探索骨质疏松的潜在机制以开发可靠的生物标志物和新型治疗药物仍然是紧迫需求。
模式机理图（图片源自PNAS）
增强的破骨细胞骨吸收是骨质疏松的主要病因和治疗靶点之一。RANKL在破骨细胞的成熟和激活中发挥关键作用。RANKL与RANK结合后，招募肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6），激活下游信号通路（如NF-κβ、AP-1和MAPK），从而激活NFATC1，导致破骨细胞过度活化。在小鼠中，Traf6敲除导致破骨细胞缺失和致密骨症，表明调控TRAF6可能是治疗骨质疏松的潜在方向。近期研究表明，蛋白酶体系统通过降解调控TRAF6的功能，提示理解TRAF6降解的调控机制可能为骨质疏松治疗提供新策略。然而，目前尚不清楚是否存在非依赖泛素的蛋白酶体参与TRAF6的周转和破骨细胞生成。
REGγ，又称Ki抗原、PSME3、PA28γ或11Sγ，最早在系统性红斑狼疮患者的血清中被发现，并能够通过激活20S蛋白酶体以非依赖泛素的途径调控蛋白降解。REGγ敲除的细胞表现出生长受阻、增殖减少以及凋亡增加。作者此前的研究也发现，REGγ缺失的小鼠表现出衰老表型及骨质疏松症状。此外，NIP30（又称PIP30）可通过与REGγ直接结合抑制其与20S蛋白酶体的激活作用，而其C端的保守丝氨酸富集区域可被CKII磷酸化，从而增强其抑制作用。因此，作者提出通过抑制CKII可以增强REGγ-20S蛋白酶体的功能。
在该研究中，作者鉴定出REGγ是骨质疏松的潜在生物标志物，并证明了REGγ通过非依赖泛素的机制降解TRAF6来调控骨代谢。此外，作者发现TTP22能够通过调节CKII/NIP30/REGγ/TRAF6轴延缓骨质疏松的进程，从而为骨质疏松治疗提供了一种新的策略。综上所述，该研究揭示了NIP30/REGγ/TRAF6轴在骨质疏松中的关键作用，并提出TTP22作为一种潜在的骨质疏松治疗药物。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2405265121
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