自闭症谱系障碍（ASD）是一种与儿童智力障碍相关的神经发育障碍，其特征是社交和沟通缺陷，并伴有刻板的、重复的行为。鉴于ASD的异质性可能阻碍病理机制的阐明，关注特定的临床表型可以揭示ASD潜在的发病机制。越来越多的研究报道，特发性ASD个体可以根据头围或发病状态分为不同的类型，包括大头畸形和正常头畸形，或早发和早退。据报道，遗传变异和/或罕见的新生变异与某些ASD亚型的病因有关。因此，导致不同表型的遗传和环境因素的异质性使得阐明ASD的分子机制成为一项重大挑战。
随着诱导多能干细胞（iPSC）和脑类器官技术的出现，患者来源的神经元或类器官揭示了ASD个体神经元形态特征和基因表达模式的趋同。然而，ASD诊断的平均年龄在3 - 10岁之间，且诊断中既有早发性ASD，也有退行性ASD，存在异质性，给机理研究带来困难。在以前的研究中，包括对患者来源的iPSCs和动物模型的研究，报道了许多因素参与ASD的病因学。例如，FOXG1介导了大头型ASD端脑类器官中抑制/兴奋信号的失衡。然而，风险基因是否参与ASD的发病机制尚不清楚。
FABP7调节ASD类器官中与MAPK信号相关的过早神经分化（图源自Advanced Science ）
研究在出生队列中确定了2岁时患有ASD的患者，并排除了已知的遗传变异和环境风险因素，如母亲1型糖尿病、母亲高龄、母亲妊娠期高血压和孕前母亲使用抗抑郁药。然后，从三个表现为正常头畸形的特发性非退行性ASD患者身上获得了iPSCs和脑类器官。多细胞系和时间序列单细胞测序（scRNA-seq）揭示了ASD类器官中神经干细胞（NSCs）的过早分化以及脂肪酸结合蛋白7 （FABP7）的缺陷表达，这是一种与疏水配体和长链脂肪酸结合的保守蛋白。FABP7在脑内的NSCs和星形胶质细胞中高度表达，对放射状胶质纤维的建立和神经上皮细胞的维持至关重要。然而，FABP7在ASD发病机制中调控神经发生和皮层分化的机制尚不清楚。因此，研究发现丝裂原活化蛋白激酶激酶1/2 （MEK1/2）在FABP7下游调节NSCs的过早分化。抑制Fabp7或强制海马齿状回（DG）中MEK2的表达导致小鼠的自闭症样行为。研究揭示了ASD组NSCs的神经分化受损，这可能为ASD的发病机制提供新的见解。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406849
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