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5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗耐药是胃癌（GC）治疗效果差、预后差的主要原因，目前克服化疗耐药的有效策略有限。
2024年11月20日，中山大学何伟玲、Zhang Weijing、广州大学王雄军、中国科学院大连化学物理研究所李国辉共同通讯在Science Translational Medicine（IF=15.8）在线发表题为“NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer”的研究论文。该研究表明NIT2抑制BRD1相分离，抑制氧化磷酸化，增强胃癌的化疗敏感性。胃癌（GC）是全球第五大最常见的恶性肿瘤，也是全球第三大癌症相关死亡原因。由于缺乏明显和特异性的症状，大多数胃癌患者被诊断为疾病晚期，预后较差。5-氟尿嘧啶（5-FU）联合铂类药物作为晚期胃癌的一线化疗方案，但耐药是胃癌临床治疗的主要障碍，导致预后不良。因此，以提高胃癌患者的总生存期（OS）为目标，值得深入探讨5-FU耐药的机制和治疗目的。细胞代谢重编程导致肿瘤进展和化疗耐药。除了表明“Warburg效应”的重要性外，令人信服的证据揭示了线粒体氧化代谢对抗癌耐药的详细贡献。增加对线粒体能量代谢的依赖，尤其是氧化磷酸化（OXPHOS），是各种肿瘤类型(如结肠癌、黑色素瘤和乳腺癌）中化疗耐药细胞的一个显著特征。此外，也有报道称，在治疗耐药的癌基因成瘾癌症（如BRAF突变型黑色素瘤）中，发生了向OXPHOS驱动代谢的代谢重编程。特别是5-FU耐药性，在GC中尚不清楚。NIT2、HBO1复合物和RELA调节OXPHOS基因表达的示意图（图源自Science Translational Medicine） 腈水解酶家族成员2 （NIT2）是腈水解酶超家族的成员，含有一个保守的 腈水解酶结构域，并被鉴定为一种ω-氨基酶，可催化α-酮戊二酸酯和α-酮丁二酸酯脱酰胺为酮戊二酸酯和草酰乙酸酯。据报道，NIT2是一种潜在的肿瘤抑制因子，可诱导细胞周期阻滞。在这里，使用CRISPR-Cas9系统，发现nitrilase家族成员2 （NIT2）可以独立于其代谢功能逆转化学耐药。在GC细胞系、患者来源的类器官和异种移植肿瘤中，NIT2的缺失或低表达导致5-FU耐药。机制上，NIT2与含溴结构域蛋白1（BRD1）相互作用，抑制HBO1介导的组蛋白H3赖氨酸-14乙酰化（H3K14ac）和RELA靶向氧化磷酸化（OXPHOS）基因表达。在5-FU刺激下，Src在Y49位点磷酸化NIT2，促进了NIT2与BRD1的解离，随后与E3连接酶CCNB1IP1结合，引起NIT2的自噬降解。因此，NIT2蛋白的减少导致BRD1形成相分离并与组蛋白H3结合，并且由于抑制生长家族成员4抑制剂介导的RELA泛素化而增加了RELA的稳定性。此外，NIT2的表达与H3K14ac和OXPHOS呈负相关，与胃癌患者的化疗反应和预后呈正相关。该研究结果揭示了NIT2在化疗耐药中的兼职功能，并强调二甲双胍阻断OXPHOS可增强NIT2损失后5-FU的化疗敏感性。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ado8333
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