刺激心脏再生是促进许多心血管疾病（如心肌梗死（MI）和心肌病）心脏修复的一种有前景的方法。先前的研究主要集中在通过调节细胞周期调节因子（如cyclin A2、lncDACH1和Meis1）或信号通路（如Hippo通路、甲状腺激素信号通路和Neuregulin1/ErbB4信号通路）来控制心肌细胞（CM）细胞周期再进入以诱导心脏再生。虽然上述再生策略可以在不同程度上延长CMs的出生后增殖窗口期，但大多数这些方案同样导致多核CMs的产生，而不是子CMs。从先前存在的CMs中成功产生子代CMs需要通过去分化和细胞周期阶段的有效进展，其中去分化允许成熟的成年CMs通过重新激活心脏胚胎基因和诱导部分拆卸收缩肌节进入增殖前状态。如果没有去分化，肌节施加的生物物理约束可能会限制成年CMs的细胞分裂。因此，CM去分化和细胞周期活动的协调调节可能是开发触发子CM形成的新策略的灵感来源。
目前，CM去分化和细胞周期活性的协调调节主要是通过对前体RNA形成的转录调控来调节功能性mRNA或非编码RNA （ncRNAs）的表达。除了转录调控之外，转录后调控是调控功能性RNA表达的另一个关键因素。靶向转录后调控是经济有效的，因为它通常调节预先存在的转录本的位置、成熟或稳定性，这可以迅速改变预先存在的RNA的功能。越来越多的证据表明，RNA结合蛋白（RBP）在组织发育和再生的转录后调控中起着至关重要的作用。通过与蛋白伙伴和靶转录物的相互作用，RBP通过从mRNA前剪接到mRNA运输、定位、稳定和翻译等过程控制RNA代谢。因此，RBP有助于蛋白质组的多样性，蛋白质亚型的阶段和组织特异性表达，以及细胞内蛋白质稳态的维持。某些种类的RBP已被发现在心脏的生理和病理条件下是主要的转录后调节因子。RBM20、RBM24、FXR1和SRSF10等RBP可调控心脏胚胎基因表达和CM肌节组装，从而影响胚胎心脏发育此外，RBP LIN28a通过结合和调节lncRNA-H19增强CM细胞周期再进入。因此，这些研究表明RBP具有促进CM去分化和细胞周期活性的强大潜力。然而，RBP对CM去分化和细胞周期活性的转录后调控是否可能是触发子CM形成的有效策略尚不清楚。
Hnrnpa1过表达促进P7 CM去分化和细胞周期活性（图源自Advanced Science ）
识别和验证参与CM去分化和细胞周期活动的关键RBP对于寻找潜在的治疗靶点至关重要，但在众多候选基因中进一步识别关键RBP亚群是困难的。单细胞组学可以揭示复杂和罕见的细胞群体，揭示基因之间的调控关系，并跟踪不同细胞系在发育过程中的轨迹。由于单细胞组学能够识别CM亚群并重建复杂的细胞状态转变轨迹，因此它可能有助于准确识别调节CM去分化和细胞周期活性的关键RBP。有趣的是，最近的一项研究通过分析来自肌肉干细胞的单细胞组学数据，发现Hnrnpa2b1是指导肌源性细胞命运决定的关键RBP。然而，通过单细胞组学系统筛选和鉴定RBP在CM去分化和细胞周期活性中的关键功能仍然缺乏。对从新生儿和成人心脏获得的单核RNA测序（snRNA-seq）数据进行了全面的生物信息学分析，并确定Hnrnpa1是参与CM去分化和细胞周期活性的关键RBP。研究假设hnrnpa1介导的CM去分化和细胞周期活性的转录后调控将是触发子CM形成的一种灵活有效的策略。
根据这一假设，研究发现心脏特异性RBP Hnrnpa1诱导Mettl3转录后剪接促进CM去分化和细胞周期活性，从而有效触发心肌梗死后子代CM形成和功能恢复。因此，靶向hnrnpa1介导的转录后调控可能是诱导子代CM形成和损伤后心脏再生反应的有希望的策略。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202402371
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