近年来，各种病毒性传染病的出现对公共卫生安全构成了严重威胁。急性病毒性传染病，例如流感、新冠肺炎（COVID-19）引起的肺炎、严重急性呼吸综合征（SARS）、出血热（HF）和脊髓灰质炎，不仅会导致严重的并发症，甚至引发死亡。此外，一些慢性病毒感染可能诱发癌症，例如人乳头瘤病毒（HPV）和人巨细胞病毒（HCMV）感染可能导致宫颈癌，而长期感染爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）可引起鼻咽癌（NPC），人疱疹病毒8型（HHV-8）可导致卡波西肉瘤，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的持续感染则会导致慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌。因此，迫切需要研发抗病毒药物以降低人类感染病毒的风险。
与DNA病毒相比，RNA病毒在复制过程中容易出错并发生突变，因而更易引发传染病的暴发。RIG-I样受体（RLRs）是一类位于细胞质中的模式识别受体（PRRs），主要负责识别RNA病毒。RLRs家族包括视黄酸诱导基因I（RIG-I）、黑色素分化相关基因5（MDA5）和遗传学与生理学实验室蛋白2（LGP2），这些蛋白拥有一个中央解旋酶结构域和一个用于识别RNA的羧基（C）末端结构域（CTD）。此外，RIG-I和MDA5在氨基（N）末端还具有串联的半胱氨酸蛋白酶激活和募集结构域（CARDs）。在识别病毒双链RNA（dsRNA）后，RIG-I和MDA5通过K63多聚泛素依赖机制发生构象变化并形成四聚体，从而通过CARD-CARD相互作用结合线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS），也被称为CARDIF、IPS-I和VISA，随后诱导MAVS聚集形成活性朊样结构。随后，MAVS通过募集肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAFs）激活IKK和TANK结合激酶1（TBK1）复合物，进而分别磷酸化IκBα和干扰素调控因子3（IRF3）。激活的NF-κB和IRF3进入细胞核，启动促炎性细胞因子和I型干扰素的表达。随后，I型干扰素诱导干扰素刺激基因（ISGs）的表达，从而产生强大的抗病毒反应。
模式机理图（图片源自PNAS）
RNA病毒能够通过多种方式逃避宿主的免疫监视以对抗RLR信号通路。研究表明，一些RNA病毒通过切割MAVS蛋白或诱导其蛋白酶体降解来抑制RLR信号通路。此外，某些RNA病毒通过干扰MAVS与PRRs或TRAFs的相互作用来阻断RLR信号通路。与此同时，宿主细胞中的MAVS表达及功能也通过多种机制精细调控。例如，乳酸代谢产物被报道为MAVS的抑制因子，而线粒体产生的活性氧（ROS）和多种氧化酶也能影响MAVS功能。此外，MAVS还受到转录后和翻译后水平的严格调控。多种调控机制的协同作用确保了RLR信号的正常功能，既能够在病毒入侵时迅速产生免疫反应清除病原体以避免败血症等致命并发症或长期感染导致癌症，又能防止因过度激活引发的自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮，SLE）。
越来越多的证据表明，表观遗传调控因子通过多种方式参与先天免疫的调节。在这些调控因子中，蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）催化的精氨酸甲基化是一种广泛存在的翻译后修饰。大量研究表明，PRMTs不仅催化组蛋白的甲基化，还包括非组蛋白底物。迄今为止，PRMTs已被发现参与调控多种生物过程，包括RNA代谢、细胞命运决定、DNA损伤修复、转录调控和信号转导等。由于其重要性，PRMTs成为潜在的治疗靶点，许多靶向PRMTs的小分子抑制剂已进入临床试验阶段。然而，PRMTs如何调控抗病毒免疫的具体机制尚未完全阐明。
该研究发现，蛋白精氨酸甲基转移酶7（PRMT7）直接与MAVS相互作用，并对其精氨酸232位点进行单甲基化修饰，从而破坏RIG-I与MAVS的结合，抑制MAVS聚集及I型干扰素信号通路的激活。在RNA病毒感染过程中，PRMT7下调并从MAVS解离，导致R232me1水平降低，RIG-I/MAVS相互作用增强，继而引发MAVS聚集及I型干扰素信号激活。MavsR232K-KI小鼠对RNA病毒感染表现出更强的抗病毒免疫反应及更高的存活率。此外，设计的短肽抑制剂PiPRMT7-MAVS通过破坏PRMT7与MAVS的相互作用，抑制PRMT7介导的MAVS甲基化，从而增强MAVS/RIG-I相互作用，激活I型干扰素信号并减轻病毒感染。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2408117121
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