三阴性乳腺癌（TNBC）的特征是缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，是最具侵袭性的乳腺癌亚型，预后不良，突变率高。此外，目前TNBC的治疗选择有限。除了乳房切除术外，化疗（CT）也用于治疗大多数TNBC患者。然而，CT存在严重的副作用、耐药性、药物递送效率低和治疗效果差等问题。纤维化是TNBC的典型特征，其特征是胶原纤维丰度增加。值得注意的是，基质密度较高的TNBC患者对CT的反应比基质密度较低的患者差。因此，作者推测致密的纤维化基质不仅促进肿瘤生长，还会抑制化疗药物在肿瘤中的渗透，导致治疗失败。
转化生长因子-β（TGF-β）是一种多功能细胞因子，可介导细胞增殖、分化和细胞凋亡，在晚期肿瘤中过表达并发挥致癌作用。TGF-β1是TGF-β超家族的一员，通过TGF-β/Smad信号通路促进癌症相关成纤维细胞（CAF）的激活。TGF-β1触发α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、纤连蛋白和胶原蛋白的过表达，形成致密的细胞外基质（ECM）并诱导肿瘤纤维化，最终改变肿瘤的基质拓扑结构。TGF-β1诱导的不受控ECM沉积，使得胶原纤维丰度增加，导致肿瘤刚度和基质压力增加，形成阻止化疗药物递送和T细胞浸润的“物理屏障”，导致预后不良。赖氨酰氧化酶样2（LOXL2）是一种基质修饰酶，参与乳腺中复杂和动态的基质重塑。LOXL2端肽结构域中特异性赖氨酸和羟赖氨酸残基的氧化脱氨促进了胶原蛋白的分子内和分子间交联。因此，通过重塑基质拓扑结构来靶向TGF-β通路以破坏“物理屏障”，是提高TNBC治疗效果的一种有效策略。
图1 负载MTX 的双重磷酸盐、pH响应性纳米药物与EGCG联合实现TNBC化疗/化疗动力学治疗机制示意图（摘自Small ）
该研究开发了一种顺序治疗策略，将载有甲氨蝶呤（MTX）的双重磷酸盐和pH响应性纳米药物与表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）相结合，促进MTX的递送并增强其杀灭TNBC细胞的功效。首先，EGCG作为TGF-β受体（TGFR）的成纤维细胞特异性抑制剂，通过TGF-β/Smad通路重塑肿瘤基质并抑制肿瘤纤维化，并增强药物在肿瘤组织中的渗透性。使用包含金属八面体和三甲酸三聚体的MIL-100（Fe）（MOF纳米颗粒）建立金（Au）纳米颗粒原位生长的杂化复合平台，用透明质酸钠（HA）包被MOF纳米颗粒，然后利用氨基-聚乙二醇-羧酸（NH2- PEG2K-COOH）修饰低pH嵌入肽（pHLIP），减少HA与外部环境的相互作用。
值得注意的是，由于纳米载体在温和的磷酸盐环境中再结晶，生理环境中，pHA@MOF-Au纳米载体稳定负载MTX，减少了MTX在体内循环过程中的过早泄漏。此外，基质重塑和EGCG破坏“物理屏障”后，pHLIP显着增加了酸性肿瘤微环境中pHA@MOF-Au/MTX的瘤内积累，实现了高效的化疗/化疗动力学治疗。高浓度EGCG通过抑制谷氨酸脱氢酶1（GDH1）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）在线粒体谷氨酰胺分解过程中促使肿瘤细胞产生活性氧（ROS），从而诱导肿瘤细胞铁死亡。负载MTX的双磷酸盐和pH响应纳米药物与EGCG联合可用于多模态成像，包括二次谐波产生成像（SHGI）、T1–T2双模式磁共振成像（MRI）和荧光成像（FI）。这种组合疗法可重塑肿瘤基质并预防转移，从而改善TNBC的治疗结果。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202406245
—END—
内容为【iNature】公众号原创，
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID：13701829856 或邮箱：iNature2020@163.com
觉得本文好看，请点这里！
