肺癌的免疫治疗格局：模式、进展及未来方向 | 综述

学术 2024-12-03 17:00 上海

非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的80%~85%，手术切除是根治早期NSCLC的最有效手段。然而，经过围手术期化疗，患者复发率仅降低15%，5年生存率仅提高5%，有巨大的临床需求未被满足。

NSCLC围手术期免疫治疗是近年来新的研究热点，多项3期随机对照试验结果确立了围手术期免疫治疗的重要地位。《NEJM医学前沿》特邀北京大学肿瘤医院吴楠教授团队撰写综述，系统介绍可手术早期NSCLC患者免疫治疗的主要模式、疗效、安全性和未满足的需求等方面进行综述，并探讨未来的研究方向和发展潜力。

阎石，吴楠*

北京大学肿瘤医院胸外二科

*通讯作者

可手术早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的免疫治疗近年来取得了显著进展，这种治疗策略不仅延长了患者的生存期，还改善了生活质量，为传统的手术提供了有效补充。本文就可手术早期NSCLC患者免疫治疗的主要模式、疗效、安全性和未满足的需求等方面进行综述，并探讨未来的研究方向和发展潜力。

可手术早期NSCLC免疫治疗的模式

按实施免疫治疗的时机，免疫治疗在可手术早期NSCLC的治疗中呈现出三种主要模式：

1. 单纯新辅助免疫治疗：在手术前进行免疫治疗，旨在缩小肿瘤体积并降低复发风险。CheckMate 816研究表明[1]，与单纯化疗相比，免疫治疗联合化疗在新辅助阶段显著改善了无事件生存（EFS）。此外，新辅助免疫治疗还能够在降低复发率的同时提高患者的病理学完全缓解率（pCR），从而减少术后复发的可能性。

2. 围手术期免疫治疗（新辅助+辅助）：这种模式在手术前后均施以免疫治疗，以最大化其抗肿瘤效果并进一步清除术后微小残余病灶。这种治疗模式的核心目标是通过在新辅助（术前）和辅助（术后）阶段联合免疫疗法，提高肿瘤患者的长期生存率和治愈率。KEYNOTE-671研究为这一模式的代表[2]，该研究作为唯一EFS和OS双终点阳性的随机对照试验（RCT），评估了帕博利珠单抗联合化疗在围手术期治疗可切除的Ⅱ期、ⅢA期和ⅢB（N2）期NSCLC患者的疗效。与单独使用化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗将中位EFS延长2.5年，疾病进展、复发或死亡风险降低41%；KEYNOTE-671还是首个在可切除NSCLC中展现总生存期（OS）获益的免疫治疗研究，死亡风险降低了28%（HR，0.72），这一结果在可手术早期NSCLC的新辅助和辅助免疫治疗中具有里程碑意义。

3. 单纯辅助免疫治疗：本模式下患者手术前未接受药物治疗，在手术后使用免疫药物以防止残余肿瘤的复发，适合高复发风险患者。IMpower010研究评估了在完全切除的IB~ⅢA期（AJCC第七版）NSCLC患者中，术后辅助使用阿替利珠单抗治疗与最佳支持治疗的对比效果[3]。结果发现，在Ⅱ~ⅢA期PD-L1阳性人群中，阿替利珠单抗辅助治疗显著延长了无病生存期（DFS）。此外，KEYNOTE-091/PEARLS研究评估了帕博利珠单抗作为辅助治疗在完全切除的IB~ⅢA期NSCLC患者中的效果[4]。帕博利珠单抗在总体人群中显著延长了（HR，0.76），中位DFS在帕博利珠单抗组为53.6个月，在安慰剂组为42个月。而在PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的亚组患者中，虽然帕博利珠单抗组的DFS有所延长，但由于样本量相对较小，两组差异未达到统计学显著性，还需要更长时间的随访来确认。

根据免疫治疗是否与其他药物或治疗措施联合及联合方式，又可将新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗的方案分为以下三种主要模式：

1. 单一免疫药物：此类治疗包括LCMC3 [5]、IMpower010 [3]、KEYNOTE-091/PEARLS [4]、BR.31 [6]和ANVIL [7]等研究，特点在于使用单一免疫治疗药物作为（新）辅助治疗手段。

2. 免疫治疗与化疗联合：此类研究包括KEYNOTE-671 [2]、CheckMate 77T [8]、AEGEAN [9]、RATIONALE-315 [10]、Neotorch [11]和IMpower030 [12]，这些研究探讨在围手术期中联合使用免疫治疗和化疗的效果。

3. 免疫治疗与其他治疗模式联合：(1)与其他免疫药物联合：例如NEOSTAR试验中与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）联合[13]、NEO-Predict-Lung试验中与淋巴细胞活化基因3（LAG-3）抗体联合[14]以及SKYSCRAPER-15试验中与T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）抗体联合[15]等研究，通过免疫药物之间的组合增强抗肿瘤效果；(2)与放疗联合：如度伐利尤单抗与立体定向放射治疗（SBRT）联合，旨在增强早期NSCLC的治疗效果[16]；(3)与抗血管生成药物联合：例如EAST ENERGY研究[17]探索了雷莫芦单抗联合免疫治疗的协同作用。多种免疫治疗模式的探索表明，免疫治疗在围术期的应用机制仍不完全清楚。尽管单一免疫治疗已经在围术期治疗中显示出积极的效果，但通过与化疗、放疗、抗血管生成疗法以及其他免疫检查点抑制剂（如CTLA-4、LAG-3和TIGIT）结合，研究者希望进一步提升免疫治疗的效果。

关于可手术早期NSCLC免疫治疗的最佳模式目前尚无定论，特别是围术期免疫治疗对比单纯新辅助免疫治疗，增加的辅助免疫治疗能否带来显著的附加效应，始终缺乏直接对比的试验结果。

Forde等采用了探索性倾向评分加权分析来模拟随机对照试验的效果，通过调整不同研究人群间的基线人口统计学和疾病特征，以减少这些因素的混杂效应，使得CheckMate 816研究[1]和CheckMate 77T研究[8]的结果更具可比性。随访的中位时间分别为29.5个月（CheckMate 816）和33.3个月（CheckMate 77T），为观察EFS和其他关键疗效指标提供了充足的随访时间。

在加权分析中，EFS的HR为0.61（95% CI，0.39~0.97），提示围手术期纳武利尤单抗单抗联合化疗组（CheckMate 77T模式）相比新辅助纳武利尤单抗联合化疗组（CheckMate 816）降低了39%的复发或死亡风险。围手术期纳武利尤单抗联合化疗组在所有基线分期的患者中均显示出一定的获益，在肿瘤PD-L1表达低于1%的患者中，效果更为显著（减少49%的复发或死亡风险）。此外，对于未能达到pCR的患者，围手术期纳武利尤单抗联合化疗组比新辅助纳武利尤单抗联合化疗组显示出更大的EFS获益（减少35%的复发或死亡风险）。这些结果表明，围手术期免疫治疗模式与单纯新辅助免疫治疗模式相比获益更多，尤其是对那些PD-L1表达较低及初期治疗后仍有肿瘤残余的患者。

然而，一些间接比较（如meta分析）显示，新辅助免疫治疗与围手术期免疫治疗在生存期方面没有显著差异[18]。基于个体患者数据的meta分析发现，在可手术早期NSCLC患者中，无论是pCR亚组还是非pCR亚组，围手术期免疫治疗和新辅助免疫治疗在EFS方面的结果相似[19]。此外，辅助免疫治疗阶段的贡献，尤其是在患者达到pCR后，仍然是临床中的争议点。

最近，美国食品药品管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会就此问题进行了讨论，强调了辅助免疫阶段治疗的具体作用仍不明确[20]。讨论中提到：(1)难以区分各治疗阶段的效果：由于围手术期方案包含新辅助和辅助两个阶段，很难明确每个阶段对总效果的单独贡献，致使难以确定哪个阶段更为关键，或是否需要两个阶段同时进行；(2)过度治疗的可能性：如果两个治疗阶段都涉及免疫治疗，可能会导致患者接受过度治疗，增加副作用风险；(3)增加的治疗负担：辅助治疗阶段的额外治疗可能导致患者面临更高的治疗负担，尤其是在不确定其对总体疗效贡献的情况下。针对上述争论，为了得出明确的结论，未来需要更多严格设计的随机对照试验来进一步验证。

免疫联合治疗的进展

目前，围手术期免疫治疗在低PD-L1表达的NSCLC患者中疗效有限，这类患者的治疗需求未完全得到满足。此外，部分患者在免疫治疗后并未达到完全缓解，依然存在复发和转移的风险。未来研究应注重提升低PD-L1表达患者的治疗应答率，并探索更多的药物组合以优化疗效。例如，化疗、放疗、免疫和靶向治疗的多模态治疗组合可能提高患者的应答率并降低复发风险。

TD-NeoFOUR研究是一个多中心、开放标签、单臂、2期临床试验[21]，旨在评估新辅助信迪利单抗联合安罗替尼和化疗在可切除NSCLC患者中的疗效和安全性。45例患者接受了3周期新辅助治疗，41例患者在随后4~6周内进行手术。术后每3周给予信迪利单抗，最多持续一年。结果显示26例患者（57.8%）实现了pCR，30例患者（66.7%）实现了主要病理学缓解（MPR）。在新辅助治疗阶段，25例患者（55.6%）观察到3级或4级治疗相关不良事件，7例患者（15.6%）报告了免疫相关不良事件。在pCR患者中观察到肿瘤微环境的显著变化，包括VEGF+细胞和CD4+Foxp3+ Treg细胞减少，以及血管周围CD4+ T细胞、CD39+CD8+ T细胞和M1型巨噬细胞增加，提示pCR可能与肿瘤微环境的深刻变化相关。

SACTION01研究是另一项免疫联合治疗的单臂、开放标签、2期临床试验[22]，旨在评估立体定向体放射治疗（SBRT）联合序贯替雷利珠单抗和化疗作为新辅助治疗在可切除NSCLC患者中的疗效和安全性。46例患者接受SBRT（24 Gy，分三次）治疗原发肿瘤，随后接受两周期替雷利珠单抗联合化疗，新辅助治疗后4~6周进行手术切除，其中35例（76%）观察到MPR。与新辅助治疗相关的3级或更严重不良事件出现在12例（26%）患者中。该新辅助治疗模式在NSCLC患者中展示出显著的疗效，尤其是大幅提升了低PD-L1表达患者的治疗应答，表明在新辅助阶段联合放疗可以有效触发免疫原性，除了放射引起的直接和间接克隆性细胞死亡外，低剂量放射还可以重塑肿瘤微环境，逆转免疫贫瘠型肿瘤对免疫治疗的应答。

上述多种多模态治疗组合不仅可以通过不同机制协同作用增强抗肿瘤效应，还可能克服某些治疗抵抗问题，从而为NSCLC患者提供更全面和个性化的治疗方案。

新型药物联合疗法

随着免疫治疗的快速发展，针对TIGIT、LAG-3等新型靶点的免疫药物进入临床测试阶段。新型新药的引入和组合疗法的优化有望为可手术早期NSCLC患者提供更多的治疗选择。这些新型联合疗法常可通过平台试验（Platform Trial）实现新药在新辅助治疗中临床概念验证的研究。平台试验可将病理缓解作为终点，以加快临床数据生成。通过这种试验设计，可以更系统地评估多个新化合物在新辅助治疗中的疗效和安全性，加速临床研究进程，从而识别最有潜力的创新药物[23]。

NeoCOAST研究即是这样的一项2期、开放标签、随机、多中心、多药物、多臂试验[24]，旨在评估新辅助度伐利尤单抗单独或与新型免疫肿瘤药物联用在可切除NSCLC患者中的疗效和安全性。此研究采用新辅助治疗设计，患者接受1个周期的基于度伐利尤单抗的联合治疗，包括度伐利尤单抗、度伐利尤单抗联合oleclumab（抗CD73抗体）、度伐利尤单抗联合monalizumab（抗NKG2A单克隆抗体）和度伐利尤单抗联合danvatirsen（抗STAT3反义寡核苷酸）四个治疗臂。接受联合治疗的患者相比单独接受度伐利尤单抗治疗的患者，显示出更高的MPR率。MPR在术前肿瘤PD-L1表达≥1%的患者中更常见，这表明PD-L1表达水平可能与病理缓解有关。该研究的单周期设计具有创新性，较短的治疗周期可能有助于筛选出对治疗应答最好的患者进行手术，从而减少不必要的药物暴露。但研究样本量不足，基线组织样本的可用性有限，导致难以在不同治疗组中得出具有统计显著性的生物标志物关联结论，成为该研究的局限。

2024年世界肺癌大会（WCLC）首次报道初步结果的NeoCOAST-2研究延用了NeoCOAST研究的多臂设计理念[25]，模式上从新辅助治疗转变为围手术期治疗。此次披露的结果中包括度伐利尤单抗+oleclumab+化疗、度伐利尤单+monalizumab+化疗和度伐利尤单抗+Dato-DXd+卡铂/顺铂三个治疗臂。新辅助阶段使用基于度伐利尤单抗和化疗的联合治疗（每3周1次，4个周期），辅助阶段则采用基于度伐利尤单抗的联合治疗（每4周1次，持续至1年）。这是全球首个探索围手术期新药联合治疗的2期试验，尤其受到关注的是首次将靶向TROP2的抗体药物偶联物（ADC）纳入研究探索中，并在ADC联合治疗亚组中观察到更高的缓解率。尽管延长了治疗周期，该研究仍保持了相似的安全性，这表明新联合方案在疗效提升的同时并未显著增加毒性。

此外，NEOpredict-Lung研究探索了新辅助治疗中使用纳武利尤单抗单药或联合relatlimab（抗LAG-3抗体）的疗效[26]。纳武利尤单抗单药治疗组2年OS率为92.3%，2年DFS率为75.3%；纳武利尤单抗联合relatlimab治疗组2年OS率为88.6%，2年DFS率为69.1%。在联合治疗组中观察到更显著的淋巴结降期和TNM降期。

Wang等开展了围手术期单用依沃西单抗或联合化疗治疗可切除NSCLC的2期试验[27]。依沃西单抗是一种抗PD-1/VEGF双特异性抗体，在本研究中总体pCR率为52.7%，MPR率72.7%；其中鳞癌患者pCR率为63.6%，MPR率为84.1%。

上述各项探索性研究表明，通过多靶点联合策略优化免疫治疗，可为NSCLC患者提供更有效和个性化的治疗选择，同时维持良好的安全性。这些进展有望推动围手术期免疫治疗形成新的标准治疗方案。

诱导免疫治疗在不可切除或边缘可切除患者中的应用

同步放化疗是治疗无法手术的局部晚期NSCLC，尤其是伴有区域性淋巴结受累患者的标准方案。尽管不可切除及边缘可切除的定义尚无统一标准，但肿瘤的局部侵犯（如侵入胸壁或主要血管等邻近结构）的确很大程度上阻碍外科手术的实施。对于有单站、较小纵隔淋巴结受累的患者，尤其是那些对诱导治疗应答良好的患者，手术通常是更受青睐的备选方案。经典的诱导化疗或诱导同步放化疗由于应答率较低、病理缓解不佳等劣势，致使外科手术在免疫治疗时代到来之前，在不可切除或边缘可切除患者治疗领域应用不足。

多项RCT研究已证实可手术早期NSCLC接受新辅助免疫治疗后进行手术切除可以获得前所未有的pCR率，并由此改善总体生存率。Deng等探索了将诱导免疫联合化疗用于初始不可切除的ⅢB期患者人群中，其结果显示获得了与可手术早期NSCLC患者类似的MPR率（57.7%）[28]，接受免疫联合化疗后手术的cⅢB期NSCLC患者与单独接受免疫化疗的非应答者或应答者相比DFS更长。Qi等也将2~4个周期诱导免疫联合化学用于cⅢ期不可切除NSCLC患者[29]，结果发现70.9%的患者在诱导治疗后获得了手术切除机会。在接受手术的患者中，MPR率为64.7%，pCR率为41.2%。术后并发症发生率为8.8%，手术后30天内未观察到与手术相关死亡。1年PFS和OS率分别为86.3%和95.1%，均高于非手术组（分别为74.9%和90.5%）。

此外，我国学者还将新型药物SHR-1701（抗 PD-L1 抗体和TGF-β受体II的双功能融合蛋白）用于不可切除Ⅲ期NSCLC的疗效探索[30]。接受诱导SHR-1701联合化疗的97例患者中，客观缓解率（ORR）为58%。其中27例（25%）患者接受了手术治疗，所有手术患者都实现了R0切除。在手术患者中，MPR率为44%，pCR率为26%，手术患者的18个月EFS率为74.1%，而接受放疗的患者为57.3%。

但是，诱导免疫联合化疗展现其优势的同时，也可能为手术带来技术性挑战，如化疗或免疫治疗可能导致炎症反应、纤维化或粘连，使手术操作更具挑战性，并可能影响淋巴结清扫的数量。

综上，诱导免疫联合化疗为不可切除Ⅲ期NSCLC患者提供了更多的治疗选择，通过转化治疗实现手术切除的患者可能获得更好的生存获益。尽管手术的难度有可能增加，但其并发症和死亡率较低。未来的随机对照试验将进一步明确这一治疗策略在不可切除或边缘可切除患者中的作用和地位。

小结

以帕博利珠单抗为代表的免疫治疗为可手术早期NSCLC患者带来了显著的生存获益，单纯新辅助、单纯辅助及新辅助+辅助围术期治疗模式在提高病理缓解率、延长EFS/DFS和OS方面展现了良好效果。如何通过以免疫治疗为基础的更多新型联合模式或精准人群筛选策略进一步提升早期可切除NSCLC患者生存获益，同时提升不可切除或边缘可切除患者的根治性手术比例以期进一步提升患者治愈希望，未来应通过随机对照试验进一步探索，优化免疫治疗策略，为更大范围的NSCLC患者群体提供更精准的围术期免疫治疗方案。

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作者介绍

吴楠，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，北京大学肿瘤医院副院长，胸部肿瘤中心副主任。“万人计划”领军人才，分子肿瘤学国家重点实验室PI，国际肺癌研究会（IASLC）会员委员会委员，前主席；欧洲肺癌大会（ELCC）学术委员会委员，中华医学会肿瘤学分会委员，中华医学会胸心血管外科学会胸腔镜学组委员，中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委，胸外科分会委员，中国临床肿瘤学会智慧医疗专家委员会副主委，非小细胞肺癌专家委员会委员，中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会常委，肺癌防治分会常委，北京医学会肿瘤学分会副主任委员，胸外科分会常委，吴阶平基金会肺癌专家委员会副主委，在同行评议杂志发表论文80余篇，代表性论文发表在Cell Discovery, STTT，Cell Stem Cell, PNAS, EBioMedicine, Cancer Research，Molecular Therapy等国际主要期刊。

阎石，北京大学肿瘤医院胸外二科主任医师，副教授，硕士研究生导师。纽约纪念斯隆凯特琳癌症研究中心访问学者，国际肺癌研究协会（IASLC）会员，中国医师协会外科医师分会肿瘤外科专家工作组专家委员，吴阶平医学基金会肺癌专家委员会常委，北京医学会肿瘤学分会委员，北京抗癌协会早癌筛查专委会青委会主任委员，北京慢性病防治与健康教育研究会分子靶向治疗专业委员会副主委，北京癌症防治学会食管癌专委会青委会秘书长，北京抗癌协会第一届青年理事会理事。

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