吴一龙述评：局限期小细胞肺癌治疗新格局

学术 2024-11-19 17:00 上海

小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌病例的13%~15%，其恶性度高，预后差，5年生存率曾长达30年不超过10%。

近期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发表ADRIATIC试验结果，证实局限期小细胞肺癌患者在确定性放化疗后接受度伐利尤单抗辅助治疗，总生存期延长22个月，无进展生存期延长7个月。

《NEJM医学前沿》特邀广东省人民医院广东省肺癌研究所吴一龙教授解读此项研究。吴教授特别指出，ADRIAITC研究中，亚洲人群占比接近一半，研究的代表性好，这对亚洲特别中国患者意义尤为明显。

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局限期小细胞肺癌治疗新格局

吴一龙

广东省人民医院广东省肺癌研究所

2024年10月10日，由吉林省肿瘤医院程颖教授领衔的ADRIAITC研究在《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发表，证实在经同步放化疗后无进展的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者使用度伐利尤单抗巩固治疗可显著延长总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）[1]。该项研究成果为LS-SCLC接受免疫治疗提供了高级别循证医学证据，突破了LS-SCLC全身治疗30余年无突破性进展的困境，重塑了此类患者的临床治疗格局。

SCLC治疗的艰难探索之路

SCLC是一种高度侵袭性恶性肿瘤，约占所有肺部肿瘤的15%，其倍增时间短，进展迅速，60%～70%的患者确诊时已经发展为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），另有约1/3的患者为LS-SCLC。过去三十余年中，传统化疗一直是SCLC的标准治疗选择。对于LS-SCLC，在化疗基础上加用放疗提高了患者的生存率和局部控制率，预防性颅脑照射可能有助于预防脑转移[2]。虽然多数患者对一线放化疗敏感，但其获益仍然有限，多数患者的生存时间在1年左右[2-4]。

可喜的是，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗率先在ES-SCLC中取得突破。2018年，基于CheckMate 032研究的结果[5]，纳武利尤单抗获批用于ES-SCLC三线治疗，成为首个获批的SCLC免疫治疗药物；2019年，帕博利珠单抗也获批SCLC三线治疗适应证。由于在后续研究中未能取得显著的OS获益，两药的SCLC适应证均被撤回。

这两种经典免疫治疗药物的失利并未阻挡免疫治疗在SCLC中的探索脚步，IMpower133研究和CASPIAN研究的成功使免疫治疗联合化疗成为了ES-SCLC新的一线标准治疗方案[6,7]。

随后，一项2期DeLLphi-301试验显示，在既往接受过治疗的SCLC患者中，靶向CD3/DLL3的双特异性T细胞衔接器tarlatamab显示出较高的抗肿瘤活性（客观缓解率达40%），中位PFS和OS分别为4.9个月和14.3个月[8]。2024年5月，美国食品药品管理局（FDA）加速批准了tarlatamab（10 mg）用于治疗在接受含铂化疗期间或之后出现疾病进展的ES-SCLC成人患者。

度伐利尤单抗带来PFS和OS双获益

免疫治疗在ES-SCLC中的成功鼓励研究者把目光转向了LS-SCLC患者。ADRIAITC研究是一项多中心、双盲、随机安慰剂对照3期临床试验，共纳入939名接受同步放化疗后疾病未进展的LS-SCLC患者，其中730名患者被随机分配至度伐利尤单抗组（N=264）、度伐利尤单抗+tremelimumab组（N=200）和安慰剂组（N=266），研究的主要终点是经独立评审委员会（BIRC）评估度伐利尤单抗组对比安慰剂组的PFS和OS。

有效性方面，ADRIAITC研究成功达到双主要终点。度伐利尤单抗组中位OS为55.9个月（95% CI，37.3～未达到），安慰剂组为33.4个月（95% CI，25.5～39.9），死亡风险比为0.73（98.321% CI，0.54～0.98；P=0.01）（图1）。24个月时，度伐利尤单抗组总生存率为68%，安慰剂组为58.5%，36个月时分别为56.5% 和47.6% 。

图1. 度伐利尤单抗巩固治疗的总生存期

在PFS分析中，308名患者疾病进展或死亡，度伐利尤单抗组PFS显著长于安慰剂组，疾病进展或死亡风险比为0.76（97.195% CI，0.59～0.98；P=0.02）。度伐利尤单抗组中位PFS为16.6个月（95% CI，10.2～28.2），而安慰剂组为9.2个月（95% CI，7.4～12.9）。度伐利尤单抗组在18个月时PFS率为48.8%，安慰剂组为36.1% ，24个月时两组PFS率分别为46.2%和34.2%。

图2. 度伐利尤单抗巩固治疗的无进展生存期

安全性方面，度伐利尤单抗组与安慰剂组的3或4级不良事件发生率相近，分别为24.4%和24.2%。相比于安慰剂组，度伐利尤单抗组因不良事件导致停药的发生率较高（16.4% 对 10.6%），免疫介导的不良事件发生率也较高（32.1% 对10.2%）。但总体安全性可控，因不良事件导致死亡的发生率低（2.7% 对 1.9%）。

ADRIAITC的启示

ADRIAITC为LS-SCLC患者带来了新的治疗选择，革新了LS-SCLC临床实践。但在临床应用及未来研究方面有几个问题值得注意和进一步探索。

首先，作为一项国际多中心临床试验，ADRIAITC研究中，亚洲人群（包括中国、印度、日本、韩国、越南和中国台湾地区）占比接近一半，研究的代表性好，这对亚洲特别中国患者意义尤为明显。

其次，ADRIAITC研究与PACIFIC研究的结果一致性较高。PACIFIC研究纳入局部晚期、不可切除、经同步放化疗后无疾病进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，结果显示，与安慰剂相比，度伐利尤单抗巩固治疗具有OS和PFS双重获益[9]。这两项研究或许可提示，不管是非小细胞肺癌还是小细胞肺癌，放化疗都可能会改变肺部肿瘤微环境，使其对免疫治疗更加敏感。但放化疗对后续免疫治疗具体的生物学效应还有待进一步探索。

还需要指出的是，ADRIAITC研究与PACIFIC研究的初始确定性治疗均采用同步放化疗。众所周知，相当一部分患者无法耐受同步放化疗的毒性反应，而且临床实践中部分医院无法实现同步放化疗。针对这一问题， GEMSTONE-301研究证实，对于局部晚期非小细胞肺癌，序贯放化疗后给予免疫检查点抑制剂同样可以获益[10]。PACIFIC-5也公布了阳性结果。既然同步放化疗和序贯放化疗均可作为LS-NSCLC的确定性疗法[4]，未来有必要研究序贯放化疗联合度伐利尤单抗在LS-SCLC中的价值。

此外，免疫治疗的时机、顺序和持续时间也值得探讨。NRG Oncology/Alliance LU005研究结果显示，同步放化疗期间接受免疫检查点抑制剂并未延长PFS与OS [11]。但ADRIAITC研究的亚组分析显示，同步放化疗后14天内进行随机分组的患者从度伐利尤单抗巩固治疗中获益更大（HR，0.47 vs. 0.59 vs. 0.90），这可能意味着同步放化疗后越早开始免疫治疗越好。但亚组分析不能得出确切结论，这一点仍有待未来进一步研究。

考虑到大多数LS-SCLC患者会在确定性治疗后2年内出现疾病复发或进展，而在ADRIAITC研究中，18个月时，度伐利尤单抗组和安慰剂组分别有 71%和55%的患者持续缓解，2年时度伐利尤单抗组PFS率接近50%，相较于安慰剂组提升超过10%，这些数据支持LS-SCLC患者在接受标准放化疗后应继续度伐利尤单抗巩固治疗2年，以度过复发高风险期。

ADRIAITC的试验方案对于LS-SCLC仍属于“一刀切”（one-size-fits-all）的策略。未来的研究应重点关注哪些患者可从度伐利尤单抗巩固治疗中获益，特别是生物标志物指导下的治疗策略选择，从而为患者提供更加精准的治疗。一些回顾性研究发现，ES-SCLC表达YAP-1与化疗联合免疫治疗的疗效不佳相关[12]。液体活检技术可指导局部晚期非小细胞肺癌患者根治性放化疗后免疫巩固治疗的应用[13]。此类生物标志物及液体活检技术能否指导LS-SCLC的免疫巩固治疗也有待研究。

最后，肿瘤治疗不仅关注生存获益，生活质量也很重要。ADRIAITC研究的患者报告结局在2024年世界肺癌大会（WCLC）上展示[14]，结果显示，无论是度伐利尤单抗组还是安慰剂组，患者的总体生活质量和功能状况在治疗后的变化幅度都较小且未达到临床显著意义；但度伐利尤单抗组患者在改善胸痛和延缓肩臂疼痛方面优于对照组。这表明，度伐利尤单抗巩固治疗在延长患者生存的同时，并未显著增加患者的症状负担或降低生活质量，相反，部分症状负担有改善。

总之，ADRIAITC研究结果表明，使用度伐利尤单抗巩固治疗可使经标准同步放化疗后无疾病进展的LS-SCLC患者OS和PFS双重获益。ADRIAITC研究的成功也让度伐利尤单抗成为目前全球唯一一个在局限期及广泛期SCLC中均取得阳性结果的免疫检查点抑制剂；美国FDA依据ADRIATIC研究成果，已将度伐利尤单抗局限期小细胞肺癌的适应证列入优先审评。我们相信，将会有越来越多的小细胞肺癌患者得益于度伐利尤单抗的巩固治疗。

参考文献

1. Cheng Y, Spigel DR, Cho BC, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in limited-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med 2024;391:1313-27.

2. Megyesfalvi Z, Gay CM, Popper H, et al. Clinical insights into small cell lung cancer: tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions. CA Cancer J Clin 2023; 73:620-52.

3. Petty WJ, Paz-Ares L. Emerging strategies for the treatment of small cell lung cancer: A review. JAMA Oncol 2023;9:419-29.

4. Sen T, Takahashi N, Chakraborty S, et al. Emerging advances in defining the molecular and therapeutic landscape of small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol 2024;21:610-27.

5. Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2016;17:883-95.

6. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018;379:2342-50.

7. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019;394:1929-39.

8. Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for patients with previously treated small-cell lung cancer. N Engl J Med 2023;389:2063-75.

9. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018;379:2342-50.

10. Zhou Q, Chen M, Jiang O, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022;23:209-19.

11. Higgins K, Hu C, Rosset HJ, al. Concurrent chemoradiation ± atezolizumab (atezo) in limited-stage small cell lung cancer (LS-SCLC): Results of NRG Oncology/Alliance LU005. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2024;120:S21506.

12. Chen YQ, Gao LL, Kong LC, et al. The predictive value of YAP-1 and POU2F3 for the efficacy of immuno-chemotherapy in extensive-stage SCLC patients. Cancer Treat Res Commun 2023;35:100684.

13. Pan Y, Zhang JT, Gao X, et al. Dynamic circulating tumor DNA during chemoradiotherapy predicts clinical outcomes for locally advanced non-small cell lung cancer patients. Cancer Cell 2023;41:1763-73.e4.

14. Novello S, Cheng Y, Spigel D, et al. Patient-reported outcomes (PROs) with consolidation durvalumab versus placebo following cCRT in limited-stage SCLC: ADRIATIC. Presented at:2024 World Conference on Lung Cancer; September 10, 2024; San Diego, California. MA17.04.

述评作者

吴一龙，教授，博士生导师，美国外科学院院士，现任广东省人民医院首席专家、广东省肺癌研究所名誉所长、广东省肺癌转化医学重点实验室主任。兼任中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席，广东省临床试验协会会长，广东省医学会肺部肿瘤学会第一届主任委员。主要研究方向为肺癌多学科综合治疗。作为PI或联合PI，他领导了200余项国际或国内多中心临床试验，取得众多改写临床指南的重磅研究成果。在包括《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》等杂志上发表超过400篇论文。曾获得国家科技进步二等奖1项，省部级科技进步一等奖3项，二等奖5项。

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