睫状体髓质上皮瘤（Medulloepithelioma of the Ciliary Body, MECB）是一种罕见肿瘤，多为散发，但也可作为DICER1肿瘤易感综合征的一种临床表现。本期一嘉医课（J-Academy）肿瘤病例专栏分享一例MECB患者后续诊断为DICER1综合征的病例。了解DICER1综合征肿瘤谱有助于发现家族中受累成员，进行肿瘤监测和提供遗传咨询，进而改善患者结局。![]()
左眼检查显示视敏度异常，光感异常，小眼，晶状体后睫状膜（图1）。检查发现粉白色软组织肿物。B超确认睫状体肿物伴病灶内囊肿，视网膜完全脱离。右眼视力20/20，未见显著异常。![]()
图1 裂隙灯显示有杂乱血管的晶状体后睫状膜
（来源DOI：10.1001/jamaophthalmol.2024.1697）
眼部核磁显示后房信号不均匀伴内层脉络膜和视网膜弥漫显著不规则环形增厚。左侧睫状体增厚伴高度血管化病灶，大小约7cm×5cm×2.7cm，伴明显异常强化。临床和影像学检查符合MECB。因此，行左眼球摘除术。组织学检查显示肿瘤增殖累及睫状体内面。肿瘤细胞为低分化原始神经母细胞形态，环状排列，有丝分裂活性增强（图2A，2B）。免疫组化染色显示神经特异性烯醇化酶（图2C），MNF116细胞角蛋白，CK8/18（图2D）阳性。S100局灶弱阳性，酸性胶质纤维蛋白阴性。没有异源性分化，未侵及虹膜、角膜或巩膜。![]()
图2 病理学表现
（来源DOI：10.1001/jamaophthalmol.2024.1697）
肿瘤组织行实时聚合酶链式反应检测，提示DICER1基因25外显子（p.E1813D）突变，诊断为恶性MECB。同时行头颈部淋巴结和甲状腺超声检查，提示甲状腺增大伴不均匀回声，包括多种混杂囊实性和异常高回声结节。细针穿刺提示多发甲状腺细胞聚集，微滤泡排列，核质比轻度升高，诊断为多结节性甲状腺肿。由于患者同时存在眼内MECB和甲状腺疾病，高度提示DICER1基因突变导致的遗传综合征。检测发现存在杂合型致病性DICER1基因胚系突变（c.4465-4468dupp.(Gly1490Valfs*3)），遗传变异导致蛋白提前终止密码子，在人群数据库中缺失，因而可能是致病性基因突变[1]。![]()
MECB是一种原始神经上皮肿瘤，是睫状体非色素上皮常见的先天和幼儿期肿瘤，可分为非畸胎样和畸胎样亚型。病理预后因素包括存在不良分化神经上皮形态，局灶性肉瘤样分化，侵袭眼结构和巩膜外扩张。半数病例中，晶状体后存在睫状膜，为肿瘤组织经过前玻璃体迁移。大多数MECB为散发，但是也可发生于DICER1综合征患者。DICER1综合征是一种罕见遗传疾病，是由DICER1基因突变导致的肿瘤易感综合征，为常染色体显性遗传方式。DICER1综合征于1996年首次被报道[2]。DICER综合征的发病机制是编码核糖核酸内切酶的DICER1基因突变，导致microRNA合成和功能障碍，抑癌基因功能受损或癌基因功能增强，因而导致肿瘤易感。DICER1综合征患者可发生胸膜肺母细胞瘤、结节性甲状腺肿、MECB、囊性肾瘤、甲状腺癌、卵巢性索间质肿瘤等多种良恶性肿瘤，常在40岁之前发生。目前至少7例MECB伴胸膜肺母细胞瘤病例报道。这些病例中，仅1例同时存在胚系和体细胞突变[1]。DICER1综合征相关甲状腺肿瘤包括结节性甲状腺肿、甲状腺腺瘤、甲状腺癌等。一项研究显示75%的女性患者和16%的男性患者在40岁之前患有结节性甲状腺肿，而对照组发生率仅为8%[3]。此外，DICER1综合征患者发生甲状腺癌的风险是正常人群的16~18倍，发病年龄明显早于正常人群[4]。一项研究发现22%的DICER1携带者具有视力下降，斜视，白瞳症等表现[5]。因此，10岁以下的DICER1突变携带儿童应每年进行散瞳检查，以及时发现MECB症状和体征。DICER1综合征的诊断需要结合患者肿瘤诊断和家族史。病例中患者同时患有结节性甲状腺肿和MECB，符合DICER1综合征的典型表现。确诊需要进行基因检测，发现DICER1致病性突变。DICER1综合征的治疗需要根据肿瘤病理和分期进行。例如对于甲状腺恶性肿瘤可行手术切除和/或放射性碘治疗，对于MECT可采用局部切除或放疗。整体来说DICER1综合征相关甲状腺恶性肿瘤较少发生侵袭转移，MECB也很少发生远处转移，死亡率较低[2]。DICER1综合征治疗和监测指南推荐行多学科诊疗，为基因致病突变的个体提供遗传咨询和相关肿瘤监测[6]。携带DICER1基因的患者后代有50%的机会遗传该疾病。一旦家族成员发现DICER1致病基因突变，建议所有亲属行基因检测，并进行肿瘤筛查。对于携带DICER1致病突变的个体，建议每年进行全身临床评估，12岁以下个体定期行胸部X光片或CT检查，8岁开始行甲状腺和盆腔超声检查，从婴儿期开始腹部超声检查，3岁开始眼科检查，至少持续至10岁以上，以便及时发现和治疗肿瘤，改善预后。![]()
DICER1综合征是一种常染色体显性遗传疾病，和多种肿瘤的发生相关。对于具有DICER1疾病谱肿瘤的患者，应了解家族史，必要时行基因检测明确是否DICER1综合征。由于涉及多个器官系统，确诊DICER1综合征后应行多学科诊疗，并对家族中携带致病基因的个体进行相关监测。参考文献：
[1] Fortarezza F, et al. DICER1 Syndrome Discovered Through an Eye Tumor. JAMA Ophthalmol. 2024;142(7):682-683.
[2] 张露, 等. DICER1综合征相关肿瘤的研究进展. 中华妇产科杂志. 2020;55(7):5.
[3] Khan NE, et al. Quantification of Thyroid Cancer and Multinodular Goiter Risk in the DICER1 Syndrome: A Family-Based Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1614-1622.
[4] Zarkesh M, et al. Altered Epigenetic Mechanisms in Thyroid Cancer Subtypes. Mol Diagn Ther. 2018;22(1):41-56.
[5] Huryn LA, et al. DICER1 Syndrome: Characterization of the Ocular Phenotype in a Family-Based Cohort Study. Ophthalmology. 2019;126(2):296-304.
[6] Schultz KAP, et al. DICER1 and Associated Conditions: Identification of At-risk Individuals and Recommended Surveillance Strategies. Clin Cancer Res. 2018;24(10):2251-2261.
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