卢铀述评：从“姑息”到“治愈”，局限期小细胞肺癌获突破，免疫+放疗未来怎么走？

局限期小细胞肺癌向治愈迈出重要一步

适应性免疫放疗是未来研究重点

卢铀

四川大学华西医院肿瘤中心

ADRIATIC临床试验的成功，标志着局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）治疗领域取得了25年来的重要突破[1]。目前的同步放化疗（con-CRT）模式中标准放疗方案是由Intergroup 0096 试验（45 Gy/30分割/3周）和CONVERT试验（66 Gy/33分割/6.5周）确定的，中位总生存期（OS）分别为23个月和30个月[2,3]，而ADRIATIC试验的中位OS长达55.9个月。鉴于所有试验均基于con-CRT模式，3期ADRIATIC试验采用con-CRT后序贯免疫检查点抑制剂（ICI）度伐利尤单抗辅助治疗，证实ICI序贯辅助治疗策略的科学性，以及带来的显著生存获益是毋庸置疑的。

LS-SCLC同步放化疗的治疗原则是以根治为目标，但实际上其疗效往往被视为“姑息性”[2,3]。SCLC是公认的一种难治性恶性肿瘤，表现出显著的肿瘤细胞及间质异质性，属于共存异质基因表达细胞亚群的“冷肿瘤”[4]，能激活多重耐药机制[5,6]。SCLC的临床特点为复发和转移率高，患者在初治与复发时疾病快速进展，常并发急重症，不仅肿瘤负荷增大，且患者快速进入恶病质状态，导致治疗耐受性下降。迄今为止，有助于SCLC精准治疗的分子或基因分型尚未明确，一线免疫治疗的疗效与PD-L1表达或肿瘤突变负荷（TMB）之间是否相关亦不清楚[7,8]。

基于这样的生物学与临床特征，度伐利尤单抗在con-CRT后的辅助治疗疗效突出[1]，表明这种放化疗序贯免疫维持的综合策略，为更多LS-SCLC患者带来了实现根治性疗效的可能性，具有重要的临床意义和研究启示。在ADRIATIC试验中，患者的中位无进展生存期（PFS）显著延长至16.6个月，疾病进展风险降低24%（HR，0.76；P=0.02）；死亡风险下降27%（HR，0.73；P=0.01），3年生存率达56.5%。安全性方面，与安慰剂组比较，度伐利尤单抗组的不良事件无明显增加，其中3~4级肺炎或放射性肺炎发生率仅为3.1%，与安慰剂组（2.6%）相似。

ADRIATIC试验结果将重塑LS-SCLC的标准一线治疗策略；但在临床应用及未来研究中，该项试验的如下几个亚组分析值得进一步探索：

1. 对于TNM分期为Ⅰ/Ⅱ期或CRT疗效达完全缓解（CR）的亚组患者，辅助ICI治疗的风险比（HR）≧0.9，且95%置信区间跨越1，是否意味着这类患者辅助ICI治疗效果不佳或没有意义？相反，对于Ⅲ期或con-CRT后客观疗效达部分缓解（PR）的患者，辅助ICI治疗的效果更为显著，HR分别是0.71 （95% CI，0.55~0.91）和0.76 （95% CI，0.57~1.00）。然而，亚组分析在统计学上仅具有参考意义，这一结论尚需更多数据或大规模研究来进一步验证。

2. 从 CRT 结束到随机化之间的时间间隔≥28天患者亚组的HR为0.9（95% CI，0.64~1.27），而在CRT结束后2周内开始ICI治疗亚组患者的死亡风险下降了53%（HR，0.47）。这显然表明CRT后肿瘤免疫微环境的时空变化可能与ICI治疗的时限性有关，2周内启动ICI辅助治疗是必要的，但这是否为ICI治疗开始的最佳时间截点？哪些临床特征适应更早期ICI治疗，是否能取得更大获益？这些问题也有待于研究。

3. 预防性颅脑照射（PCI）亚组HR的 95%置信区间跨越1，似乎表明PCI与否对长期生存影响有限？有关PCI对生存的影响，既往两项3期入组广泛期SCLC临床试验的结果相互矛盾9,10。其结论不同，可能与PCI后随访标准的差异有关。就LS-SCLC 而言，ADRIATIC试验的更新结果显示11，在度伐利尤单抗组中，相比较未接受PCI的患者，接受PCI患者的中位OS（未达到 vs. 37.3个月）和PFS（28.2个月 vs. 9.1个月）绝对值均显著延长。鉴于SCLC脑转移的高发生率，PCI看来是需要的。

尽管如此，已有研究发现，颅脑组织并非免疫豁免器官，可见主动抗肿瘤免疫反应[12-14]；考虑到PCI对神经认知功能的损害及其晚期效应对患者生活质量的影响，以及全脑照射对颅脑免疫系统潜在损害，在免疫治疗时代，PCI是否必要或适应人群有哪些？目前PCI剂量分割是否最佳？或PCI靶区是否需保护海马回？这些问题依然值得研究。

ADRIATIC试验成功，带来了对ICI同步放化疗加ICI维持治疗模式科学合理性的关注与讨论。近期在美国放射肿瘤学会（ASTRO）2024年会上，研究者报道了一项同步放化疗联合或不联合同期阿替利珠单抗治疗LS-SCLC的2/3期临床试验（NRG Oncology/ Alliance LU005）结果[15]。主要研究终点OS未达到，两组间PFS无显著差异。而阿替利珠单抗组5级不良事件的发生率高达9%，远高于对照组的1.6%。这一结果与另外两种ICI同步放化疗并维持治疗不可手术切除局部晚期非小细胞肺癌的3期临床试验结果一致[16,17]。

至今，免疫化疗一线治疗晚期NSCLC或广泛期SCLC已被临床试验证明并纳入治疗指南[18]。目前证据表明，放疗可以通过多种机制激活局部和全身免疫反应，既可增强抗肿瘤免疫效应，但也可能诱导免疫抑制[19]。由此推测，同步免疫放疗在常规标准放疗疗程中，可能存在两者相互影响并不断叠加的拮抗效应，最终导致ICI的免疫疗效丧失。对此可能的结局，结合实验研究进展，有三点启示：

1. 放疗对循环血液T细胞的毒性效应与靶区体积大小和疗程长短有关。研究表明，淋巴细胞的50%致死剂量（LD50）仅为2 Gy。当放疗靶体积直径为8 cm时，如常规分割放疗（CFRT）60Gy/30次，有99%的循环细胞（DCC）会受到≥0.5 Gy的照射，平均DCC为2.2 Gy [20]。相比X线放疗，质子重粒子照射由于对放疗靶区血管辐射更小，对免疫系统的损害会较小[21]。这表明目前常规分割放疗总剂量50~80 Gy，在5~8周内每天每次2 Gy，可以对循环免疫效应细胞产生反复杀伤。此外研究发现，放疗靶区内淋巴结照射可能对免疫治疗产生拮抗效应[22]。

2. 放疗可重塑免疫TME，但存在时空变化，其累加效应可能决定最终治疗结果。CFRT虽然最终可使靶区血管正常化和再氧合，但 CFRT 过程中通过多种机制叠加偏向重塑局部免疫抑制[23]。实验显示，在短程放疗（15 Gy/5分割/5天）后第6天，TME中的CD8⁺ T细胞开始明显增加，在第9天达到峰值[24]。在长疗程CFRT中，这些趋化到TME的免疫效应细胞将不断受损，并诱导T细胞耗竭和抑制靶向肿瘤的γδ T细胞，以及免疫抑制调节性T细胞（Treg）和极化的M2表型相关巨噬细胞（CAF）积累[23]。在这些机制下，临床ICI同步CFRT导致最终免疫结局是不利的。

3. ICI同步放化疗加ICI维持治疗临床试验失败[15-17]，尚不能判定其策略的失败。最佳的同步免疫放疗方案可能需要重新定义[25]，或适应性免疫放疗方案需要探索[23]。目前，短程低剂量放疗（LDRT）或立体定向放疗（SBRT/SABR）同步ICI免疫治疗的临床前研究及临床试验，初步显示出协同增效[24,26-28]。

总之，LS-SCLC患者在con-CRT后接受度伐利尤单抗辅助治疗显著延长OS和PFS，更进一步实现了根治性疗效的目标。放疗可以通过多种机制引发局部和全身免疫反应，这些机制既可能支持肿瘤细胞的存活，也可能促进肿瘤细胞死亡，反映出放疗对ICI疗效的双刃剑效应。放疗免疫TME积累与叠加效应的平衡性或偏向趋势，可能对不同时序联合ICI在决定最终治疗结果方面起着关键作用。试验成功[1]与失败[15]不仅取决于ICI联合的时序性，也决定于放疗方案的合理性[24,26-28]。因此，未来基于基础实验研究并进一步开展适应性免疫放疗临床试验至关重要。

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