一年一度，又一个跨年。每逢跨年，有人欢喜有人忧，特别是对当代青年而言，跨一年、老一岁、焦一分，所以跨年喝点鸡汤，便是大补。于是“滋补大厨”罗振宇来啦！2015 年，得到App罗振宇开辟了跨年演讲业态，至今已整整十年。十年的滋补，对个体影响到底几何，不太清楚，但是这汤还是挺浓。中药嘛，见效慢，得长期看，但是门外排队的人还真不少……
学术匠
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男，1974年生人。九三学社成员，北京大学临床医学博士。北京大学第三医院危重医学科主任医师。
薄世宁预测，核酸药物的长效机制将降低病人的服药频率，让病人从繁琐的用药过程中解放出来；精准的作用机制将有效降低药物的不良反应，提高病人的生活质量，让病人忘了自己是病人。
听过我在得到App上的《临床医学前沿报告》的朋友可能知道，在这份报告里，我会介绍最新的药物、最新的医学技术，更重要的是，我会邀请不同专业的医生分享他们在临床实践中应用这些前沿药物和技术的真实感受。在追踪这些前沿进展的过程中，我观察到医学领域一个重要的变化：在2020年以前，以核酸为基础的微观研究，其成果主要应用于对疾病机制的理解和疾病诊断。而在2020年以后，以核酸为主要成分的药物开始快速应用于疾病治疗。
比如，2021年，mRNA疫苗正式获批上市。这种全新机制的疫苗以研发速度快、安全性高、效果显著等特点备受关注。2023年，对mRNA疫苗技术做出突出贡献的两位科学家获得了诺贝尔生理学或医学奖'。新疫苗自大规模临床应用到获奖仅用了两年，这样的速度在诺贝尔奖历史上极为罕见。
又如，2021年12月，一款长效降脂针，被称为“降脂疫苗”的英克司兰(Inclisiran)在美国获批上市，2023年8月又获得中国药监局批准上市，为高血脂患者提供了新的用药选择。
再如，2024年，一款长效降压药齐利贝司兰(Zilebesiran)完成了二期临床试验。结果显示，患者每年只需注射两次这种药物，就可以长期维持血压的稳定。我预计顺利的情况下，齐利贝司兰有望在2026年正式上市，进入我们的视野。
这些新药虽然治疗(或预防)的疾病各不相同，但它们有一个显著的共同点：主要成分都是核酸，作用机制都是在微观层面调控蛋白质的合成。
这些核酸药物的出现，正在颠覆我们对传统疾病治疗的认知，并带来了一种特别有意思的变化，我将其概括为：未来的药不像药，病人不像病人。
为什么药不像药
接下来，我以降脂药英克司兰为例，说明这类新药的应用为何会给疾病治疗带来颠覆性变革。
在开始之前，先简单介绍一下降脂药的基本概念。我们通常说的“降脂”,多指降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。LDL-C被认为是引发心脑血管疾病的主要元凶。研究表明，对于许多可干预的心脑血管疾病风险，降低LDL-C水平是一种重要且有效的干预手段。这是因为降低LDL-C水平，可以减轻血管的炎症反应，保护血管健康，降低心脑血管疾病等不良事件的发生率。此外，LDL-C降低的幅度与心脑血管疾病发病率，以及死亡风险的下降幅度具有一定的相关性。新药英克司兰正是一种可有效降低LDL-C水平的降脂药。
首先，“药不像药”是指新药的成分跟传统药不一样了。在传统概念里，药主要是以化学物质的形式存在，通过直接作用于疾病的生理过程，干预疾病因果关系链中的某个环节，以此来起到治疗作用。例如，传统的降脂药(也是临床上应用最广泛的药物)以他汀类药物为代表，如大家熟悉的阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等。这些药物的成分就是小分子化合物，它们进入细胞后，主要通过抑制细胞内的LDL-C合成酶，减少LDL-C的合成，进而达到降脂效果。
但在2021年出现的英克司兰的成分不再是某种化学物质，而是一段核酸，或者说是一段可以指导或影响蛋白质合成的“代码”。核酸药物进入人体，可以指导人体合成全新的、具有治疗作用的蛋白质。例如，mRNA新冠疫苗可指导细胞内的核糖体合成新冠病毒的S蛋白，S蛋白能诱导人体产生免疫反应，从而预防病毒感染，这就是mRNA疫苗的基本原理。
除了造蛋白质，核酸药物还可以干扰蛋白质的合成。例如，英克司兰的主要成分是一种小干扰RNA(siRNA),siRNA进入细胞内，可以干扰mRNA指导合成PCSK9,后者是引起血脂升高的关键蛋白质，其合成减少后，最终结果就是降低了血液中的LDL-C水平。
其次，“药不像药”体现在新药带来的药物研发理念的突破上。传统药物研发的核心在于寻找能够抑制疾病症状的化学物质。而在核酸药物时代，研发理念发生了转变——研发人员不再需要去筛选复杂的化学物质了，他们的角色更像程序员，只需要了解某种疾病需要调控哪种蛋白质，然后编码调控这种蛋白质的核酸序列就可以了。当核酸药物进入人体后，要么让患者的身体造出新的蛋白质，要么减少与疾病相关的蛋白质的合成。这种全新的模式，将显著改变许多慢性疾病的治疗范式。未来许多由蛋白质异常引发的疾病，都有可能通过核酸药物获得更有效的治疗方案。
比如，血友病。这是一种遗传病，患者通常因为异常基因导致不能够合成关键的蛋白质(某种凝血因子)。如果我们把能够指导合成凝血因子的核酸注射到患者体内，指导患者的身体“造”出原本缺乏的凝血因子，不就可以治疗血友病了吗?这种方法，在未来很有可能会成为血友病患者重要的治疗选择。
再比如，类风湿关节炎、强直性脊柱炎、结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣等与自身免疫相关的顽固性疾病。它们的发病机制通常与某些炎症因子的异常表达具有相关性。如果核酸药物能指导人体细胞合成对抗这些炎症因子的蛋白质，就可以有效抑制过度的免疫反应，从而治疗这一类顽固性疾病。也就是说，很多疾病的治疗模式会被核酸药物彻底颠覆。
最后，“药不像药”还体现在给药方式的重大改变上。药物多久给一次，取决于药物在体内的代谢速度。绝大多数传统药物在体内的半衰期短，因此患者需要频繁用药。例如，传统的他汀类药物通常需要每日服用。但是，新的核酸药物做到了超长效——跟他汀类药物一样用于治疗高血脂的英克司兰只需半年注射一次。之所以可以做到这一点，主要是因为它采取了胞内缓释系统，大幅延长了药物的半衰期。
前面提到过，这种长效针剂又被称为“降脂疫苗”。其实，称它为“疫苗”并不是说它可以预防高血脂，而是指它的半衰期太长了，就像接种疫苗一样，注射一次就可以维持很久的疗效。这种给药方式可以显著提高患者的依从性，降低因漏服药物导致治疗效果不佳的风险，有助于血脂的长期稳定管理。
目前，这款降脂新药在多数情况下还是要在服用传统药物的基础上进行应用、叠加，或仅在患者对传统药物不耐受时才考虑替代使用，但它毫无疑问为需要降脂治疗的患者带来了新的选择和希望。
为什么病人不像病人
核酸药物的成分、作用机制和用药频率都和传统药物迥异，给病人带来的最直接改变是用药过程变得更加简便，甚至让病人有时忘了自己是病人。这正是我们前面提到的“病人不像病人”。“病人不像病人”,实际上是在说病人的角色发生了改变。在传统观念中，病人常常被疾病束缚，不仅需要长期用药，还要时刻关注病情，承受身体和心理的双重压力。然而，如前所述，长效降脂针剂等新型药物仅需每半年注射一次，病人无须每天记挂服药的事，甚至在很大程度上摆脱了对疾病的持续关注。这种全新的治疗方式显著减轻了疾病对日常生活的干扰，让病人能够享受更加自由的生活。
新药还对病人的心理状态产生了积极影响。用药的简化让病人不再被繁琐的服药过程困扰，心理负担随之减轻。这种放松感有助于提升病人的生活质量，并增强他们战胜疾病的信心。同时，新药的个性化治疗特点使病人可以更加积极地参与到治疗过程中，与医生合作制定适合自己的治疗方案，从而实现更高效的疾病管理。
“病人不像病人”这一点，不仅对个体患者意义非凡，也为整个社会带来了积极影响。随着更多新型治疗手段的出现，病人能够更快地恢复健康，回归正常的工作和生活，为社会创造更多价值。当然，这同时也减轻了医疗系统的负担，提高了医疗资源的利用效率。
这就是核酸新药带来的“药不像药，病人不像病人”的全新变化。毋庸置疑，新药的成功源于微观研究的突破，这些研究为宏观层面的疾病认知与治疗奠定了坚实的基础。“药不像药，病人不像病人”所代表的趋势，为医学注入了新的希望与动力。在此，我们可以结合前文内容来做一个总结。
首先，核酸药物的成功进一步证明了从细胞和分子水平研究疾病的重要性，以及微观研究在推动医学进步中的重要作用。通过这种研究方法，人类不仅能够更全面地理解疾病的本质，还能发现更多的潜在治疗靶点。可以说，它为未来医学的发展奠定了科学基础，也为探索更精准、更有效的治疗手段指明了方向。
其次，随着更多新药的问世，患者的治疗体验将得到显著改善。新药的长效机制降低了服药频率，让患者从繁琐的用药过程中解放出来；精准的作用机制有效减少了药物的不良反应，提高了患者的生活质量。这些改变不仅改善了患者的生理健康，还减轻了其心理压力，让他们能够以更积极的心态面对疾病，增强治愈的信心。
最后，核酸药物的出现也推动了医药产业的创新。微观研究的成果需要通过跨学科的合作转化为实际治疗方案，这种研发模式促进了医学、生物学和化学等学科之间的深度协作。通过整合各领域的资源与思维，未来有望开发出更精准、高效的治疗方法，推动医药产业迈向新高度。
未来，我们有理由期待更多基于微观研究的临床应用为人类健康带来突破性进展。
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