日前，上海交通大学正式发布公告，拟将以下三项发明专利——“核酸-药物结合物、药物递送系统及其制备方法和应用”、“一种抑制NFKBIZ基因表达的药物组合物及其应用”以及“一种抑制TGFBI基因表达的药物组合物及其应用”，以总计120万元+1%股权比例对应的现金价值作为交易价格，授权给完成人进行实施。
这三项专利的主要发明人为国家杰出青年基金的获得者、上海交通大学化学化工学院研究员张川教授。据了解，张川教授的研究领域涵盖核酸分子的修饰与组装技术、新型核酸药物与递送系统的开发，以及核酸药物在疾病治疗领域的创新应用。值得一提的是，张川教授目前正主持一项题为“核酸药物递送系统”的国家自然科学基金杰出青年科学基金项目。
专注siRNA药物研发，指向眼部疾病治疗
根据专利说明书，此次转化的成果将为眼部疾病治疗带来了新希望。专利分别针对眼表疾病和角膜营养不良，共同之处在于都采用了小干扰RNA（siRNA）这一前沿技术。
siRNA，作为RNA干扰（RNAi）技术的核心效应分子，通过双链RNA(dsRNA)在体内诱导靶基因mRNA产生特异性降解，进而引起不同水平的基因沉默，具有治疗疾病的巨大潜力。相比于小分子药物，siRNA具有靶点丰富、不易耐药、长效、易合成生产等优势；相比于抗体面临的成本高、潜在全身毒性和抗抗体产生等挑战，而siRNA具有更长效更安全的优势。此外，siRNA药物由于成药概率更高，而且研发生产过程更加省时、便捷，近年来受到了越来越多关注。
一方面，张川教授团队通过抑制NFKBIZ基因表达来治疗眼表疾病。这种药物组合物是靶向配体分子与具有基因调控功能的核酸分子形成的偶联物，能够精准靶向眼部组织特异性蛋白，显著提高核酸分子进入眼表细胞的效率，从而高效下调NFKBIZ基因的表达。
团队经过小鼠实验证明，经过14天的治疗，CsA滴眼液及PBA6‑siNFKBIZ药物组合物组眼部损伤均有明显的改变，CsA给药组的小鼠眼部评分11分降至6分左右，酚红棉线泪液测试结果由2 .1mm增至4 .5mm左右；PBA6‑siNFKBIZ药物组合物组的小鼠眼部荧光素钠评分由11分降至4分左右，酚红棉线浸润长度由2 .6mm增至5 .6mm左右。从动物实验结果中可以看出，相比于病例组与CsA滴眼液组，PBA6‑siNFKBIZ药物组合物组对小鼠干眼的治疗效果更为明显。
另一方面，为了治疗角膜营养不良，张川教授团队则提供了一种抑制TGFBI基因表达的药物组合物。这种组合物利用靶向配体分子靶向眼部组织特异性蛋白，提高核酸分子进入眼表细胞效率，高效下调TGFBI基因表达，从而在蛋白层面高效抑制TGFBIp的表达。
进一步的，团队通过通过动物TGFBI相关角膜营养不良模型验证了PBA6‑siTGFBI药物组合物在眼表具有较好的粘附作用，并能够较好的提高siTGFBI基因药物眼表的生物利用度，有效地抑制了TGFBI基因的表达，达到TGFBI相关角膜营养不良治疗的目的。
眼睛，作为人体最为精密的器官之一，其独特的解剖学和生理学特征决定了眼部局部给药成为主流方式，其中滴眼液、眼膏及眼用凝胶是三大主要剂型。然而，这些传统剂型面临着生物利用度低下（仅5%～10%的剂量能抵达目标组织）和患者依从性差等挑战，严重阻碍了药物的有效递送。
因此，在药物递送方面，团队又研发了一种基于硫代磷酸酯修饰核酸的核酸-药物结合物，解决当前药物结合物输送体系中存在的诸多问题，如生物相容性、体内可降解性、低免疫原性难以兼顾，合成过程复杂，以及多功能载药体系构建困难等。具体来说，团队通过选择包括功能性核酸在内的不同核酸序列，这种核酸-药物结合物可自组装为各种形式的含药纳米载体进行药物递送。与现有技术相比，该技术通过简单的固相合成技术即可实现，并能精确控制药物分子在核酸骨架上的接枝位点及其组装形式。
Alnylam一路领跑，国内已有产品进入临床试验
随着化学修饰与递送技术的持续突破，小核酸药物产业正逐步克服瓶颈问题，迈入快速发展阶段。据Maximize Market Research数据显示，预计到2029年，siRNA治疗市场将从当前的127亿美元激增至392亿美元，年复合增长率高达25.3%。
截至目前，全球已有6款siRNA药物获得批准上市，而根据智慧芽新药情报库的统计，至少有115款siRNA药物正处于临床试验阶段。
图为处于临床3期、申请上市、批准上市阶段的siRNA药物
在siRNA药物研发领域，Alnylam公司一直保持着领先地位。目前，全球获批的6款siRNA药物中，有5款由Alnylam研发或参与。
在技术路线上来看，Alnylam从2018年的Onpattro（patisiran）采用的LNP递送技术，逐步过渡到后续四款药物均采用的GalNAc-siRNA偶联递送技术。
而从适应症来看，siRNA药物的治疗领域逐渐从罕见病拓展到普通疾病。其中，Alnylam也正在遗传病、心脏代谢疾病、传染病、中枢神经系统（CNS）和眼部疾病等四个治疗领域推进基于RNAi的创新药物深度管线。借助其RNAi治疗平台和药物开发方法，Alnylam每年申请2-4个研究性新药（IND）。
在国内，虽然核酸药物研发基础相对薄弱，产业链尚未完善，但已有一些代表性企业崭露头角。例如，瑞博生物正在研发的SR061和SR016两款siRNA药物，分别针对急性非动脉炎性前部缺血性视神经病变和乙肝。然而，SR061的一项关键性临床试验中期数据显示，主要终点的疗效数据不足以支持继续入组，但该公司仍计划完成数据分析，并基于结果设计新的临床方案。
此外，圣诺生物也在2022年宣布启动了其siRNA候选药物STP705的I期临床试验，该药物利用多肽纳米颗粒递送技术，具有双重靶向抑制特性，可同时靶向TGF-β1和COX2。STP705不仅被应用于医学美容治疗领域，还肩负着胆管癌、非黑色素瘤皮肤癌和增生性瘢痕等多项中美IND双报任务，并被指定为治疗胆管癌（CCA）和原发性硬化性胆管炎（PSC）的孤儿药。STP705的多点开花，也将为其未来的广泛应用提供了坚实基础。
*封面来源：神笔PRO
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