【JAMA Surg】早期多结节性肝细胞癌治疗东西方之异：能切尽切还是非手术优先？（下）
学术
科学
2024-07-12 17:01
上海
在上篇文章中（戳此回顾），我们介绍了近期发表于《美国医学会杂志·外科学》（JAMA Surgery）的研究，作者比较了肝切除术（LR）、经皮射频消融（PRFA）和经动脉化疗栓塞（TACE）三种治疗手段下的生存结局。在本文中，我们将深入探讨其争议及未来治疗方向。![]( "嘉议肿瘤logo_icon_red.png")
尽管LR被认为是早期HCC的金标准根治性治疗手段，但其在多结节性HCC中的适用性和疗效仍存在争议。一方面，亚太地区指南建议对所有无肝外转移的HCC和代偿性肝硬化患者，在进行其他任何治疗之前评估LR，无论有无血管侵犯、肿瘤大小和结节数目，意味着其中也包括了早期多结节性HCC患者。中国《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》也推荐手术切除作为肝脏储备功能良好的CNLCⅠb期肝癌（PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A或B级，单个肿瘤、直径＞5 cm，或2～3个肿瘤、最大直径≤3 cm，无影像学可见血管癌栓和肝外转移）的首选治疗方式（证据等级1，推荐A）。相反，更新后的2022年版BCLC指南指出，对于上述患者，如果肝移植不可行，则推荐采用PRFA，如果PRFA亦不可行，则采用TACE，由此排除了LR作为治疗策略。而此版BCLC指南已被美国肝病研究学会（AASLD）2023年HCC指南认可。实际上，文献中也存在类似的争议。尽管大量可靠的间接证据表明，无论BCLC分期如何，LR均优于PRFA和TACE，但针对早期多结节性HCC人群的直接证据相对较少。仅有3项研究专门分析了这一特定人群，且样本量较小、限制了结果的可靠性[3-5]。其他的直接比较数据只能从更大人群研究的亚组分析中获得。因此，作者利用基于数据库的多中心大型队列比较了早期多结节性HCC患者中LR、PRFA和TACE的疗效。本研究观察到LR较PRFA和TACE带来了显著的OS获益，且获益效应值很高（PRFA vs LR的HR为1.41，TACE vs LR的HR为1.86）（表2）。而前面提及的为数不多的几项专门针对早期多结节性HCC人群的研究[3-5]仅显示了LR在无复发生存（RFS）方面的获益。相比之下，本研究不仅样本量大，且采用了MAIC技术来减少治疗组之间的选择性偏移，因而其结果理论上更具说服力。因此，既往直接证据的局限性，以及此项多中心研究的优势，共同奠定了本研究结果对于HCC管理进步的重要价值，支持LR优于PRFA和TACE。这与前面提及的高级别间接证据也是一致的。比如Kawaguchi等[6]的研究比较了3个大样本的人群：LR组（15313例），消融组（15216例）和TACE 组（15375例），发现无论结节数目和最大直径如何，LR组预计5年OS率始终高于其余两组。总体而言，绝大多数文献倾向于LR优于非手术治疗。本研究亦与此一致，并验证了治疗层级的概念：治疗是一个统计学上独立于HCC分期的有序变量（从手术到最佳支持治疗），即每种治疗在每个BCLC分期内的预后价值保持不变。表2.MAIC加权人群中的单变量和多变量Cox生存模型但这种治疗层级的概念框架与BCLC指南中的“分期分层”是相冲突的，后者中HCC分期决定了治疗选择。BCLC指南中，早期多结节性HCC的治疗选择排除了LR，而从本研究结果可以推导，如果遵循BCLC指南，则这部分患者将存在治疗不足的风险。那么如何降低这种治疗不足的风险？作者认为，通过在分期分层治疗体系中引入“治疗阶段迁移”和“治疗阶段替代”等灵活性，可降低这种风险，提高依从性。但另一方面，不加区分地应用治疗层级体系又可能使患者面临治疗过度的风险。鉴于既往研究结果和指南往往没有细化地涉及真实世界中会明显影响治疗决策的因素，比如患者体力状态、共病、关键病灶部位、技术困难、条件困难等，近期有学者提出了一种多参数模型[7]。该模型根据上述临床变量指导专业多学科团队的决策过程，将策略从以分期为中心的治疗转变为精准医学理念下的以患者为中心的治疗。作为回顾性队列分析，本研究不可避免存在一些固有局限性。其一，可能受到选择偏倚的影响，因为数据库中未收集到潜在的“隐藏”变量。复发数据仅在HE.RC.O.LE.S数据库中可用，而ITA.LI.CA数据库则无法获取。因此，在竞争风险分析中作者只分析了癌症相关的死亡情况。但从另一个角度讲，以癌症相关死亡作为终点可被视为HCC治疗后侵袭性复发的良好替代指标。其二，并非所有纳入患者都适合接受这3种治疗。可能只有随机对照试验才能确保所有入组患者可手术切除。而本研究中，PRFA组和TACE组有相当比例的患者可能因门静脉高压、残余肝功能和肿瘤位置而无法手术切除。但MAIC从方法学上克服了这一局限性，消除了组间差异，并使得PRFA组和TACE组在肝功能和肿瘤特征方面尽可能与LR组一致（表1）。其三，另一个固有局限性是应用了治疗层级的概念，即在随访期间排除了每个组中接受更高级别治疗的患者（如LR组中的肝移植，PRFA组中的手术，TACE组中的手术或PRFA）。但实际上，这部分患者比例非常低（<5%），因而对预后分析并不重要。其四，由于本研究为回顾性，因而无法确定是否所有非手术治疗都是根治性的，尤其是TACE。且手术和非手术患者分别来自不同的数据库。回顾性研究产生的结果依然有待大型前瞻性研究进一步确证。最后，由于本研究人群来自意大利，其对于其他地域患者的普适性尚待确认。【2】何为HCC的最佳局部治疗？更重要的是如何让它们协同互补尽管HCC的早期诊断率越来越高，但多结节性表型依然较多，而其最佳局部治疗尚无共识。大多数东方地区的指南推荐能切尽切，而西方地区指南则通常推荐行热消融或TACE。Vitale A等[1]的这篇论著是一项高质量的多中心队列研究，基于单变量和多变量分析，提供了令人信服的数据，证明LR能带来更好的3年和5年生存率；并通过多变量分析证明，除了基线肝功能外，LR是长期生存最重要的因素。然而，真实世界情形往往比指南中的指征、比研究中的入排标准要复杂得多，个体化决策才是最困难的。显然，基线肝功能影响治疗决策。作者提供的补充材料数据中，基线肝功能为Child-Pugh B级的患者1年内死亡率高达25%。因此，这种情况下，消融治疗可能是更好的选择。实际上，临床实践中很少有患者仅接受其中一种治疗，除非他们获得了治愈。复发患者多数都会接受其他局部治疗，包括栓塞、再切除或肝移植等。越来越多的数据也表明，联合消融和TACE更可能产生持久的局部应答，并具有更高的潜在治愈率。很多中心对多结节性HCC患者都会先采用联合消融和栓塞治疗。该研究未提及LR与PRFA联合使用的情况。目前越来越多的多结节性HCC并累及外周和深部的患者，先接受PRFA处理深部病灶，再行腹腔镜或机器人微创肝切除术切除浅表病灶。所有局部治疗方法都在不断进步。临床医生应根据不同的临床情况提供最佳的治疗策略，必要时进行合理地联合，最大化治愈机会，最小化侵入创伤。[1] Vitale A, eet al. JAMA Surg，2024 May 15:e241184. [2] Fong Y, Kessler J. JAMA Surg，2024 May 15. [3] Oh JH, et al. Ann Surg Treat Res，2020，99(4):238-246.[4]Min JH, et al. Clin Radiol，2018，73(7):676.e15-676.e24. [5]Jiang L, et al.J AmColl Surg，2015，221(5):951-961. [6] Kawaguchi Y, et al. Am J Gastroenterol，2021，116(8):1698-1708.[7] Vitale A, et al.Lancet Oncol，2023，24(7):e312-e322
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