化药及生物制品 >> 抗肿瘤药和免疫机能调节药 >> 抗肿瘤药 >> 蛋白激酶抑制剂 化药及生物制品 >> 其他 >> 其他【性状】本品为浅褐色的薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅棕色。甲磺酸奥希替尼片40mg：一面印有“AZ”和“40”字样，另一面空白。甲磺酸奥希替尼片80mg：一面印有“AZ”和“80”字样，另一面空白。【适应症】用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。【规格】(1)40 mg； (2) 80 mg (按C28H33N7O2计)【用法用量】本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。在使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFR T790M突变方可使用本品治疗(详见【注意事项】)。本品的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服本品1次，则应补服本品，除非下次服药时间在12小时以内。本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。剂量调整:根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。表1. 出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原则![]()
a注：根据美国《国家癌症研究院(NCI)不良事件通用术语标准》(CTCAE)第4.0版对临床不良事件的强度进行了分级。特殊人群:无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整。肝功能损害:轻度肝功能损害(总胆红素<正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)达1至1.5xULN；或总胆红素达1至1.5xULN，AST不限)患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用本品。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议中重度肝功能损害患者使用本品。肾功能损害:轻中度肾功能损害患者使用本品时无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用本品的数据有限。终末期肾病(经Cockcroft 和 Gault方程计算的肌酐清除率(CLcr)<15mL/min)或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用本品。给药方法：本品为口服使用。本品应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于50mL不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速饮用。不应添加其它液体。需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是最初溶解药物时用水15mL，后续残余物冲洗时用水15mL。这30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30分钟内服用。【不良反应】安全性数据总结(不考虑因果关系)：在两项全球单臂临床试验中(AURA扩展研究II期部分和AURA2研究)获得了411名既往接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用本品的安全性数据，这些患者服用的剂量为每日80mg。411例患者中，333例暴露于本品治疗至少6个月；97例患者暴露至少9个月；但是，无患者暴露达12个月。本品治疗组患者中最常见(>20%)不良事件为腹泻(42%)、皮疹(41%)、皮肤干燥(31%)和指(趾)甲毒性(25%)。导致剂量减少或中断治疗的最常见不良事件为心电图QTc间期延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)。2%或2%以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。本品治疗组4例患者(1%)出现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎(4例患者)和心脑血管意外/脑出血(2例患者)。本品治疗组5.6%患者因不良事件而中止治疗。导致中止治疗的最常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。本品不得与圣约翰草一起服用(见[药物相互作用])。当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法对采自组织样本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。在对肿瘤DNA(通过组织或血浆样本)的T790M突变状态进行检测时，必须使用稳健、可靠和敏感的检测方法。通过组织或血浆检测后，如果T790M突变为阳性，则提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行组织检测，这是由于血浆检测可能会出现假阴性的结果。间质性肺病(ILD)：在临床研究中，在使用本品的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)。暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者(见【不良反应】)。临床研究期间，在接受本品治疗的1221名患者中，有2.9%的患者出现了间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)，其中有0.3%的受试者死亡。在两项II期研究期间，接受本品治疗的411名患者中有11名(2.7%)报告了ILD或ILD样不良反应，其中3或4级不良事件占0.7%，有1%的患者死亡。研究期间，有6.2%的日本裔患者出现了ILD，而亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2%和2.4% (见【不良反应】)。仔细检查出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。在对这些症状查找病因时，应暂停本品的用药。如果确诊为ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。QTc间期延长：在服用本品的患者中出现过QTc间期延长。如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图(ECG)和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms的患者应暂时停用本品，直至QTc间期<481ms或恢复至基线水平(如基线QTc间期>=481ms)，此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。心肌收缩力改变: 对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功能测定。对驾驶及操纵机器能力的影响:本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。【孕妇及哺乳期妇女用药】男女性避孕:育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。此类患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠:目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限。动物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡)。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品。哺乳:目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。生育能力：目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示，本品对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力。【儿童用药】年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。【老年用药】临床试验中，411例患者中187例(45%)为65岁或65岁以上，54例患者(13%)为75岁和75岁以上。基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示，与小于65岁的患者相比，在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反应的发生率较高(32% vs25%)，因不良反应剂量调整更频繁(23% vs17%)。奥希替尼与奥美拉唑合用时未对药物的暴露量产生临床相关性影响，与抑酸药物合用时无需限制，奥希替尼主要通过CYP3A4酶和CYP3A5酶代谢。奥希替尼与CYP3A4抑制剂合用减缓奥希替尼的代谢，增加其暴露量，可能引起患者出现临床不良反应。患者合用奥希替尼与CYP3A4强抑制剂伊曲康唑时，对奥希替尼的暴露量的影响无临床意义。然而，病例报告显示，1例86岁NSCLC患者合用伊曲康唑与奥希替尼（40 mg/d）后，奥希替尼的血浆最低浓度为316 ng/ml，较预期的血浆最低浓度（190 ng/ml）高1.7倍，将奥希替尼的剂量调整为40 mg/48 h，患者的最小血药浓度恢复正常，腹泻的不良反应也恢复正常，表明伊曲康唑与奥西替尼之间存在相互作用，二者合用时应密切监测血浆药物浓度，建议初期使用半剂量的奥希替尼，如果耐受再增加至80 mg/d。有研究显示，艾维替尼增加奥希替尼的AUC、Cmax和达峰时间，降低奥希替尼的清除率，艾维替尼和奥希替尼的代谢通路相似，在临床实践中前后给予两药物时，需注意潜在的药物相互作用，及时调整药物剂量。2、与CYP相关的酶诱导剂：
与CYP3A4强诱导剂利福平同时使用时，奥希替尼的AUC下降78%，因此，应避免与CYP3A4强诱导剂（如苯妥英、卡马西平）合用。禁止奥希替尼与圣约翰草合并使用。若患者确需合用奥西替尼和CYP3A4强诱导剂，需要增加奥希替尼的剂量至160 mg/d，停止服用CYP3A4的强诱导剂后3周，可恢复奥希替尼原剂量。奥希替尼与CYP3A4中度诱导剂（如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼）合用时应谨慎。3、奥希替尼调节CYP：
与奥希替尼合用时，辛伐他汀（敏感的CYP3A4底物）的暴露量降低，然而该改变无临床意义，提示奥希替尼与CYP3A4底物药物发生药物相互作用的可能性低。4、与转运体相关：
奥希替尼竞争性地抑制BCRP转运体，与奥希替尼合用时，瑞舒伐他汀（BCRP底物）外排减少，AUC和Cmax分别增加35%和72%。临床用药评价公众号：BCRP即乳腺癌耐药蛋白，是一种ABC转运蛋白，参与多种药物的转运和代谢，且与肿瘤细胞的耐药性相关。研究显示，奥西替尼可抑制P-gp，与奥希替尼合用时，非索非那定（P-gp的底物）的AUC和Cmax增加了2.1和3.0倍。奥希替尼与治疗指数低的BCRP底物药物或P-gp底物药物（如地高辛、达比加群和阿利吉仑）合用时，需密切监测患者对药物的耐受程度。【药代动力学】本品的药代动力学参数在健康受试者和NSCLC患者中进行了鉴定。依据群体药代动力学分析，本品的血浆表观清除率为14.2L/h，表观分布容积为986L，终末半衰期约为48小时。在20至240mg的剂量范围内，本品的AUC和Cmax与剂量成正比。奥希替尼每日一次口服15天后达到稳态，暴露蓄积量约为3倍。稳态时，循环血浆浓度在24小时的给药间期内通常会保持在1.6倍的范围之内。吸收：口服奥希替尼后， 奥希替尼的血浆峰浓度在中位tmax(最小值-最大值)6(3-24)小时达到，部分患者在给药后的首个24小时内会出现数个峰值。未对奥希替尼的绝对生物利用度进行测定。基于一项以80mg剂量在患者中进行的临床药代动力学研究，食物不会对本品的生物利用度产生临床显著性影响。(AUC增加了6％(90％ CI -5, 19)，而Cmax下降了7％ (90％ CI-19, 6))。健康志愿者服用奥美拉唑5天，胃内pH值升高后给予本品80mg片剂，本品暴露量并未受到明显影响(AUC和Cmax分别增加了7％和2％)，且暴露量比值的90％ CI也在80-125％的限值之内。分布：经群体药代动力学模型估计，奥希替尼的平均稳态分布容积(Vss/F)为986L，提示药物在组织内有广泛分布。由于不稳定性，无法对血浆蛋白结合进行检测，但是根据本品的理化性质，血浆蛋白的结合率可能会较高。研究证实，本品还可以与大鼠和人的血浆蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝细胞共价结合。生物转化：体外研究提示，奥希替尼主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢。消除：本品以20mg的剂量单次口服给药后，截止第84天收集样品结束时，从粪便中收集的剂量占总剂量的67.8％(1.2％为原型药物)，从尿液中收集的剂量占总剂量的14.2％(0.8％为原型药物)。奥希替尼原型约占消除总量的2％，其中经尿液和粪便消除的分别占0.8％和1.2％。与转运蛋白的相互作用：体外研究显示，奥希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。同时体外研究也显示，在有临床意义的浓度条件下，本品不会对OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和MATE2K产生抑制作用。然而，不能排除本品会与MATE1和OCT2底物产生相互作用。奥希替尼对P-gp和BCRP的影响：体外研究显示，奥希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，但是在临床剂量下，奥希替尼不太可能会与相关的活性物质产生有临床意义的药物相互作用。根据体外研究的数据，奥希替尼是一种BCRP和Pgp的抑制剂。但是，尚未对除CYP3A4之外的PXR调控的酶相互作用进行过研究 (见[药物相互作用])。特殊人群：在一项群体药代动力学分析中(n=1088), 未发现预测的稳态暴露量(AUCss)与下列因素存在临床显著性的关系: 患者的年龄(范围: 25 至91岁)、性别 (65％女性) 种族(含白人、亚洲人、日本人、华人和非亚洲非白人)和吸烟状态(当前吸烟者27名，戒烟者329名)。群体PK分析提示，体重是一项很有意义的协变量，和中位体重(60kg)下的AUCss相比，在89kg至43kg的范围内，奥希替尼的AUCss会出现小于20％的改变(95％至5％分位值)。如果将体重的极端值考虑在内，则从<43 kg至>89 kg，代谢产物AZ5104的比值范围从11.8％至9.6％不等，而AZ7550比值范围则从12.8％至8.1％不等。基于群体PK分析，发现血清白蛋白是一项很有意义的协变量，和基线中位白蛋白 (39 g/L)下的AUCss相比，在29至46gL的白蛋白范围(95％至5％分位值)，奥希替尼的AUCss会出现-15％至 30％的变化。.上述因体重或基线白蛋白差异而出现的暴露量的改变不具有临床意义。肝功能损害：奥希替尼主要经过肝脏消除，因此，肝功能损害患者服用本品后的暴露量可能会增加。未对肝功能损害受试者进行过药代动力学研究。依据群体PK分析，肝功能指标(ALT、AST和胆红素)和奥希替尼的暴露量之间无明显关系。肝功能损害标志物血清白蛋白对奥希替尼的PK有影响。已开展的临床研究排除了AST或ALT>2.5x正常值上限(ULN)的患者，或者如果为恶性肿瘤本身所致， >5.0xULN或总胆红素>1.5xULN的患者。基于一项104名轻度肝功能损害患者、8名中毒肝功能损害患者和972名肝功能正常患者的药代动力学分析，三类患者本品的暴露量相似。重度肝功能损害患者服用本品的数据有限 (见[用法用量])。肾功能损害：未对肾功能损害受试者进行过药代动力学研究。基于471名轻度肾功能损害患者(CLcr 60至<90mL/min)、208名中度肾功能损害患者(CLcr 30至<60mL/min)、5名重度肾功能损害患者(CLcr 15至<30mL/min)和402名肾功能正常的患者(≥90mL/min)的一项群体药代动力学分析，这些患者服用奥希替尼后的暴露量相似。重度肾功能损害可能会影响经肝脏消除的药品的消除。临床研究中未纳入CLcr≤ 15mL/min的患者。种族：AURA18(n=31)是一项在既往接受了已批准上市的EGFR-TKI(接受或未接受其他化疗方案)治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC中国患者中开展的I期、开放性研究，该项研究考察了口服奥希替尼在两个给药剂量(40mg和80mg)的药代动力学特征。奥希替尼存在缓慢至中等且持久的吸收。单次和多次给药后观察到奥希替尼(40mg到80mg)的暴露量大致与给药剂量成正比增加。奥希替尼具有低至中等表观清除率(单次给药后14.2L/小时以及多次给药后15.3L/小时)并且分布广泛(1113L)。奥希替尼单次给药后，半衰期大约为40小时，给药15天达到稳态。多次给药后达到稳态(第2周期第1天)时，暴露量蓄积大约为3.3倍，稳态时具有平坦的药代动力学特征。两个活性代谢产物AZ5104和AZ7550稳态时显示类似于奥希替尼的平坦药代动力学特征，各自以大约稳态时奥希替尼暴露量的12％到15％循环。同亚洲以及非亚洲患者比较，中国患者口服奥希替尼药代动力学特征与其相似，奥希替尼的暴露量不受种族因素的影响。【包装】双铝泡罩包装，每盒30片(3板)。双铝泡罩包装，每盒10片(1板)。
附：奥希替尼临床应用要点2023年版
奥希替尼 Osimertinib
制剂与规格：片剂：40mg、80mg
适应证：
1.用于ⅠB～ⅢA期EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的NSCLC患者的术后辅助治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗（国际抗癌联盟/美国癌症联合会分期系统IASLC/AJCC第7版分期）。临床用药评价公众号评：马上就要执行第9版的分期了，这个适应证对于新分期的效果如何值得关注。
2.具有EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。
3.既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。
合理用药要点：
1.术后辅助用药或一线用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变阳性的患者。
2.对于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR T790M突变。
3.EGFR基因敏感突变的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者完全肿瘤切除术后推荐奥希替尼辅助治疗（国际抗癌联盟/美国癌症联合会分期系统IASLC/AJCC第7版分期）。
4.基于与一代EGFR-TKI对比的随机对照临床试验结果，EGFR突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用第三代EGFR-TKI。本条标准适用于奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。
5.奥希替尼推荐剂量为80mg/次，每天一次，口服，进餐或空腹时服用均可。根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg/次，每天一次，口服。临床用药评价公众号评：很多医院缺少40mg规格的奥希替尼，而说明书又明确规定不能掰开，这给临床带来一定的困扰。
6.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻，需注意心电图QTc间期延长，应特别注意间质性肺炎的发生。
7.避免与CYP3A4强效诱导剂、乳腺癌耐药蛋白底物以及P-糖蛋白底物联合使用。
8.2022 NCCN指南及2022 ESMO《EGFR突变阳性NSCLC管理共识》推荐奥希替尼用于EGFR少见突变（S768I，L861Q，或G719X突变）晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
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来源：临床用药评价
