与涉及随机采样的基于 MI 的实现相比。基于 MMRM 的 PMM 的优势是在分析结束时提供“单一结果”,并且没有明确估算缺失数据。
根据观察到的数据(来自所有受试者和时间点)估计 MMRM 模型,获得每个治疗 t 和时间点 k 的 LSM:
t=0,1; k=0,1,2,...,K
按完成者/缺失的相应比例对这些 LSM进行加权:
在时间点 K:组合成每个处理 t 的总体估计值:
一旦按照上面定义计算每个治疗组的总体 LSM,两种治疗的 LSM 之间的差异可以估计为
然后,可以使用 Wald 统计量对无治疗效果的零假设进行检验
方差估计值应考虑到以下事实:比例是多项式随机变量的估计值,因此它们的方差应包含在总体方差估计中。来自 PROC MIXED 的这个估计的方差没有解释多项式随机变量的估计这一事实。但可以使用用于方差估计的 delta 近似方法来完成。
Delta 方法是基于 Tailor 级数展开的近似值
假设我们需要计算的方差:
Π= Proportions are estimated from data。
每个都是来自具有参数估计模型的 LSM,其中是形成 β 线性组合的常数。
β by PROC MIXED Use ODS dataset SOLUTIONF。
C by PROC MIXED LSMESTIMATE / E Use ODS dataset COEF。
通过 delta 方法近似的方差:
Variance-Covariance matrix for parameter estimates is produced by PROC MIXED Use ODS dataset COVB。
:
Variance-Covariance matrix for proportion estimates:
基于 PMM 的分析的实施将使用示例研究来说明,其中疗效终点存储在 SAS 数据集 DATAIN 中,其中包含以下变量:
• SUBJID – subject identification number;
• TRT – treatment arm (0=control and 1=experimental);
• DISCRSNN – completion or reason for discontinuation (0=completer, 1=lack of therapeutic benefit, including AEs or lack of efficacy, and 2=otherreason for discontinuation);
• TIMEPTN – timepoint (0=Baseline, 1, 2,3,4, 5 for post-baseline study visits 1 through 5);
• SCORE – a continuous efficacy score, where higher values correspond to better outcomes;
• SCOREB – efficacy score at baseline
在这个示例数据集中,对照组和试验组之间的退出百分比以及此处考虑的停药原因类别之间非常相似,对照组因 LTB (adverse events and lack of efficacy, which we will designate together as lack of therapeutic benefit (LTB))而停药的受试者百分比略高(见表 2)
Sas code:
下面code产生。
下面code输出。
模型参数估计值的方差-协方差矩阵在 PROC MIXED 的 ODS 输出数据集 COVB中很容易获得(variables COL1 through COL<M>)。
Marco:
最终(主要)时间点的治疗差异:
Take home message:
11.ODS dataset LSMESTIMATES输出mu_diff_PMM
22.基于delta方法,用ODS datasets COEF, SOLUTIONF and COVB衍 mu_diff_PMM
3.mu_diff_PMM/SE(mu_diff_PMM)计算Wald检验P值.