本文将探讨在早期肿瘤学研究中计算相对剂量强度的独特挑战。相对剂量强度，定义为接受的实际剂量除以根据方案规定的剂量，是临床试验中的一个重要终点。对于每天服用药丸的药物来说，这是一个简单的计算，但是当以不同的给药方案和周期长度处理静脉注射 （IV） 药物时，它会变得更加复杂，这在早期肿瘤学研究中很常见。本文将介绍一个模拟场景，代表具有多个用药时间计划的典型早期肿瘤学研究，并探讨计算相对剂量强度的两种不同方法。
第一种方法根据完成的周期数与接受的剂量数相比来计算预期剂量数。这是一个简单的计算，易于解释，但不考虑时间因素，例如给药延迟和跳过周期。
第二种方法结合了基于治疗持续时间的预期剂量数与在该时间内接受的实际剂量的比较。我们将证明两种方法之间产生的剂量强度值可能会有很大差异。我们将包括 SAS® 中的 ADaM 规范和编程示例，并讨论考虑每种方法。
剂量强度的计算方法是将实际服用的剂量除以治疗持续时间。可以使用每个方案在相同治疗持续时间下的预期剂量来确定方案规定的规定剂量强度的量度。相对剂量强度提供了实际剂量强度和规定剂量强度之间的比较（Yao et al. 2016）。这对于分析整个治疗过程中剂量水平变化以及错过剂量或延迟给药对治疗效果的影响非常有用。
在研究药物以固定每日剂量的药丸给药的试验中，相对剂量强度的计算很容易确定。例如，让我们考虑一个假设的试验，其中研究药物以 100 毫克药丸的形式给药，每天服用两次，持续 10 天，受试者 A 错过了一天，因此只服用了 20 片预期药丸中的 18 片。受试者 A 的相对剂量强度计算如下：
肿瘤学试验中常见的典型给药方案在计算相对剂量强度方面提出了独特的挑战。治疗通常定义为多周周期，在每个周期的指定日期进行输注（例如，第 1、8 和 15 天输注的 28 天周期;第 1、2 和 3 天输注的 21 天周期）。治疗一直持续到疾病进展，因此受试者将接受不同时间长度的试验治疗。由于处方剂量不随时间变化（如上面的药丸示例所示）并且没有方案定义的持续时间，因此必须额外考虑用于计算剂量强度的治疗持续时间。例如，简单地使用最后一次治疗剂量的日期作为持续时间的结束并不能考虑治疗结束的剩余给药间隔。需要理解和定义这些类型试验的剂量强度计算中所做的假设，以了解所使用的测量中捕获的内容。使用示例数据集，我们将显示每种方法的计算和相应的结果。对差异的检查有助于深入了解根据分析目的选择每种方法的注意事项。
对于本文中的示例，我们使用 21 天周期的给药方案，其中研究药物在每个周期的第 1、2 和 3 天给药。方案规定的剂量在每次输注时都是相同的，并且方案规定的剂量水平在受试者的整个试验时间内不会改变，尽管规定的剂量可能因为不良事件减少。
METHOD 1: PRESCRIBED VS ADMINISTERED DOSE
在这种方法中，相对剂量强度是通过考虑每个方案指定的总剂量来确定的，该方案考虑了每个预定输注日与接受的总剂量相比。每个方案指定的总剂量是通过确定受试者预期接受治疗的天数并乘以起始剂量水平来计算的。接受的总剂量是在每个预定输注日给予的实际剂量的总和（跳过的剂量分配为零的值）
下面的图 1-3 显示了来自示例ADEX 数据集的暴露数据，这些受试者分别完成了三个周期的治疗。参数代码 =“PERFDOSE”表示在给定就诊时接受的实际剂量，分析值是每次就诊接受的剂量（第 1 周期第 1 天的值反映了受试者的方案指定剂量水平）。
以受试者 A003 为例，方案规定的起始剂量为 46 毫克，相对剂量强度计算如下：
应该是336/414，不是320/342。
图 4 显示了使用第一种方法计算相对剂量强度的 ADEX 参数的值级元数据 （VLM）。
表 1 显示了使用方法 1 的相对剂量强度的结果。受试者 A001 接受所有方案指定输注的方案指定剂量，直到治疗结束，导致相对剂量强度为100%。受试者 A002 的相对剂量强度较小，为 88.9%，因为他们没有接受第 2 周期第 2 天的输注。即使受试者在每个计划的周期日服用剂量，由于在第 2 周期第 1 天剂量减少（46 mg至 33 mg），受试者 A003 的相对剂量强度为 81.2%。
METHOD 2: DOSE OVER DURATION OF TREATMENT
除了接受的剂量外，该方法还考虑了治疗持续时间与根据方案预期的持续时间相比。实际治疗持续时间计算到受试者接受最后一剂的周期结束。将每个周期的实际剂量与每个周期的计划剂量进行比较，以确定相对剂量强度。再次考虑受试者 A003，相对剂量强度计算如下：
图 5 显示了在 ADEX 中使用该方法计算相对剂量强度的 VLM。
表 2 显示了使用方法 2 的相对剂量强度的结果。虽然受试者 A001 使用方法 1 具有 100%的相对剂量强度，但由于第 2 周期和第 3 周期的开始延迟，当使用方法 2 计算时，他们的相对剂量强度下降到 96.8%。在受试者 A002 和 A003 中观察到类似的结果，周期延迟的影响在较低的相对剂量强度中很明显（分别为 64.5% 和 66.4%，而方法 1为 88.9% 和 81.2%）。
在采用输注周期的肿瘤学试验中评估相对剂量强度时，需要考虑许多因素。如本文讨论的两个例子所示，在计算相对剂量强度时，了解分析的目的并考虑所选方法中固有的假设的含义非常重要。
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REFERENCES
Yao B, Ye Y, Yu H. Data and analysis considerations in oncology clinical trials. Biom Biostat Int J. 2016; 4 (4): 136-142.
