抗真菌药（antifungal drugs）：真菌感染可分为表浅真菌感染和深部真菌感染两类，表浅感染是由癣菌侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等体表部位造成的，发病率高，危害性较小。深部真菌感染是由念珠菌和隐球菌侵犯内脏器官及深部组织造成的，发病率低，危害性大。在所有的抗深部真菌感染药物中，只有氟康唑和氟胞嘧啶能透过血脑屏障，治疗中枢真菌感染。
真菌感染，尤其是不具有典型表现的感染，或特殊人群(如接受造血干细胞移植的患者或艾滋病患者或免疫系统因药物治疗或其他原因而受损的人局部或全身真菌感染)的真菌感染，往往是威胁患者生命的重要原因。临床实践中，常需对高危患者进行预防性治疗或对已发生IFD的患者进行诊断性经验治疗。因此，了解抗真菌药的作用机制及特征至关重要。
侵袭性曲霉病是一种罕见的致命疾病，主要发生在免疫功能低下的患者中，包括接受过癌症化疗或造血干细胞移植的患者。其他稀有真菌，如鳞孢菌或毛质孢子菌，也可能感染免疫力低下的患者。由于药物间相互作用、耐受性或其他严重副作用，现有的抗真菌疗法可能不是合适的治疗方法，或者由于耐药性而无效。对于这些患者，治疗选择是有限的。
抗真菌药物是通过作用于真菌细胞膜的合成、细胞壁成分、细胞膜通透性、核酸的合成和真菌细胞分裂过程中有丝分裂纺锤体的功能来治疗真菌感染的药物。
抗真菌药分类及作用机制
1、三唑类
吡咯类抗真菌药，包括：咪唑类和三唑类。咪唑类包括：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑和舍他康唑等。目前，多为浅表真菌感染或皮肤黏膜念珠菌感染的局部用药。三唑类包括：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和处于研究阶段的沙康唑、帕索康唑、雷夫康唑、SCH39304（SM8668）和SDZ89-485，均可用于治疗深部真菌感染。吡咯类药物作用的主要靶酶是14-去甲基酶（14-DM），利用咪唑环和三唑环上的第3位或第4位氮原子镶嵌在该酶的细胞色素P450蛋白的铁原子上，抑制14-DM的催化活性，使羊毛甾醇不能转化成14-去甲基羊毛甾醇，进而阻止麦角甾醇合成，使真菌的细胞膜合成受阻，导致真菌细胞破裂死亡。
2、多烯类
多烯类抗真菌药物，包括：两性霉素B（AmB）、两性霉素B含脂复合体（ABLC）、两性霉素硫酸胆甾醇酯（ABCD）、两性霉素B脂质体（L-AmB）以及制霉菌素。此类药物通过与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇发生交互作用，导致细胞膜产生水溶性的孔道，使细胞膜的通透性发生改变，最终导致重要的细胞内容物流失而造成菌体死亡。两性霉素B也可通过刺激巨噬细胞调整自体免疫功能产生杀菌作用。制霉菌素脂质体（NYS）能与真菌细胞膜上的麦角醇结合，降低细胞膜稳定性，对多种真菌有活性。
3、棘白菌素类
此类化合物作为1,3-β-D-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，在抑制其生物活性的同时，不影响核酸和甘露聚糖的生物合成。1,3-β-D-葡聚糖是维持真菌细胞壁完整性的重要物质，但隐球菌缺乏该物质。1,3-β-D-葡聚糖缺乏导致真菌细胞壁通透性增加，细胞溶解，真菌死亡。1,3-β-D-葡聚糖在人体细胞不存在。
4、尼可霉素类
尼可霉素类药物的主要成分是X和Z，均是由链霉素属的发酵液中分离出来的，尼可霉素通过抑制真菌专有的几丁质合成酶、阻断真菌细胞壁所必需的几丁质的合成，引起真菌细胞的膨胀和破裂，由于哺乳动物细胞中不存在几丁质合成酶和几丁质，因此，尼可霉素对真菌的作用是选择性的，对哺乳动物的毒性非常低。尼可霉素对敏感的念珠菌、球孢子菌、皮炎芽生菌和组织胞浆菌有强大的杀菌作用，对耐药菌株采用与唑类药物联合用药也有良好活性。
5、氟胞嘧啶类
5-氟胞嘧啶（5-FC）通过胞嘧啶透性酶作用进入敏感真菌的细胞内，在胞嘧啶脱氨酶的作用下，脱去氨基形成抗代谢物5-氟尿嘧啶，后者再由尿苷5-磷酸焦磷酸化酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响DNA合成。另一方面5-氟尿嘧啶还能掺入真菌的RNA，影响蛋白质合成。即5-氟胞嘧啶（5-FC）的抗真菌作用机制为抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻止DNA的合成，并通过其代谢物掺入ＲＮＡ影响蛋白质合成，从而抑制真菌细胞的生长。
6、β-1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂
β-1,3-D-葡聚糖是真菌细胞壁的重要成分，哺乳动物细胞中缺乏该成分，此类药物能特异性作用于真菌特有的细胞壁成分β-1,3-D-葡聚糖合成酶，从而阻断真菌细胞壁的合成。
7、甘露糖糖蛋白合成抑制剂
这类药物可与真菌细胞壁甘露糖糖蛋白结合形成钙依赖性三元复合物，该复合物作用于真菌细胞膜导致胞内钾外流从而杀伤真菌。贝那米星A在体外几乎对所有致病真菌都有效，其皮下和静脉注射对白假丝酵母菌、烟曲霉菌、新型隐球菌也均有效 。普那米星A对隐球菌、念珠菌和曲霉菌显示了较强的活性，且对耐氟康唑和氟胞嘧啶菌株有效 。
8、其他
鞘磷脂类抗真菌药对丝氨酸软脂酰转移酶有强大的抑制作用，从而抑制鞘磷脂合成。目前这类药物有：多球壳菌素、脂黄菌素、鞘脂菌素和绿啶菌素。正在研究中的作用于真菌细胞表面结构的其他抗真菌药物有：（1）Iturins类：包括bacillomycin F、L和iturin A等。其作用机制为影响细胞膜表面张力，形成膜表面小孔，从而导致胞内钾离子和其他有用离子的泄露；（2）Syringomycins类：包括syringomycin E(SE)，syringostantin A和syringotoxin B等。其作用机制为增加钾、氢和钙等离子的转膜流出，以及增加植物和酵母质膜的膜电位。SE可形成电位敏感的离子通道，改变蛋白磷酸化和H-ATP酶的活性。
近年来，抗生素的大量使用或滥用，以及长期应用糖皮质激素和免疫抑制剂等，越来越多的患者更容易受到真菌感染，使侵袭性真菌感染 (IFD)的发生率日渐升高，这是该细分市场的主要驱动力。此外，随着患者和医疗保健专业人员日益提高的意识有望刺激抗真菌药物市场的增长。
全身用抗真菌药在国内城市公立医院和县级公立医院占据了绝对份额，局部外用抗真菌药则主要占据城市社区医疗、乡镇卫生院、实体药店、网店四大市场。2017年，国内重点城市公立样本医院抗真菌药用药金额达21.61亿元，市场前景光明。仅2019年的数据显示国内六大市场的抗真菌药规模已突破255亿元。预计2022年我国抗真菌药物市场规模有望达到377亿元，2025年有望达到551亿元。目前，抗真菌药物的全球市场价值超过60亿美元，由于易感免疫功能受损患者人数的逐年增加，市场每年都在持续增长。
2020年受疫情的影响，行业净利润依然非常可观，保守估计2021年抗真菌药行业利润增速为19.1%。此外，2025年净利润增速将达到22.1%，未来几年行业整体净利润同比增速维持在20%左右。
在我国抗真菌药物零售市场中，强生制药、拜耳医药保健、华润集团、修正药业集团、葛兰素史克、上海医药集团、哈尔滨乐泰、重庆华邦制药、香港澳美制药、齐鲁制药公司占据了抗真菌药物生产经营品牌TOP10。抗真菌药物国内TOP 5的品种：伊曲康唑、米卡芬净、卡泊芬净、氟康唑、伏立康唑，占据抗真菌药物90.14%份额。
恒瑞医药SHR8008
恒瑞医药发起的一项评价SHR8008胶囊治疗急性外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）的有效性与安全性的随机、双盲双模拟、氟康唑平行对照、多中心III期临床研究（研究编号：SHR8008-302）达到主要终点。研究结果表明，SHR8008治疗急性VVC的疗效显著优于现有标准治疗药物氟康唑。恒瑞于2021年12月17日向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）递交了SHR8008治疗急性VVC适应症的上市申请，并于12月24日一次性获受理。
1月5日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站公示显示，恒瑞医药已提交了SHR8008胶囊的新药上市申请。SHR8008是恒瑞医药超1亿美元从Mycovia Pharmaceuticals公司引进的一款新型抗真菌药。全国25家中心共同参与，共入组322例急性外阴阴道假丝酵母菌病受试者。主要研究终点是第28天访视时急性外阴阴道假丝酵母菌病发作痊愈（定义为急性外阴阴道假丝酵母菌病症状体征消失，同时真菌培养假丝酵母菌阴性）的受试者比例。
研究结果表明，SHR8008治疗急性外阴阴道假丝酵母菌病痊愈率显著优于氟康唑。
外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）是育龄女性的常见病和多发病，也被称为霉菌性阴道炎、外阴阴道念珠菌病。大约75%的女性一生中都会患一次VVC，40%~50%会再次复发；病原菌以白色念珠菌为主，非白念珠菌（包括光滑念珠菌、热带念珠菌等）的占比近年来有明显上升趋势；临床表现为外阴瘙痒、灼痛、白带增多、尿痛以及性交痛等。VVC反复发作、难以根治的特点已经严重影响患者的生活质量；然而，现有标准治疗药物氟康唑对VVC的疗效有限，耐药性和安全性风险不容忽视，临床治疗需求未被满足。
SHR8008是一种新型口服唑类抗真菌药物，可高度特异性抑制真菌CYP51酶，在国外已经完成1项针对急性外阴阴道假丝酵母菌病的临床Ⅱ期研究、1项针对复发性外阴阴道假丝酵母菌病的临床Ⅱ期研究和3项针对复发性外阴阴道假丝酵母菌病的临床Ⅲ期研究。
值得一提的是，在美国，FDA已受理了oteseconazole用于治疗复发性外阴阴道念珠菌病的新药上市申请，并授予其优先审评资格，PDUFA目标日期为2022年1月27日。Mycovia公司在新闻稿中指出，如果获批，oteseconazole将成为FDA批准的第一个治疗RVVC的药物。另外，FDA还曾授予oteseconazole合格传染病产品认定和快速通道资格。
F2G OASIS
F2G，1998年成立于曼彻斯特索尔福德，是一家全球领先的生物技术公司，致力于开发真菌领域危及生命的疾病的治疗方法，如orotomide类新型抗真菌药物的开发。F2G的投资方包括5Y Capital、Advent Life Sciences、Sofinnova Partners和Novo Holdings。截止2022年8月，该公司共获得了10轮2.06亿英镑的股权投资，同时该公司还获得了4笔大额创新拨款，总额共计333万英镑。
F2G主营业务是发现与开发难以治疗的、耐药的致病病原体的药物和治疗方案。公司已经发现并开发了一种全新的抗真菌药物orotomides，orotomides具有独特的作用机制，可选择性地靶向真菌DHODH酶，该位点是更倾向于上游位点的的嘧啶生物合成途径中的一种关键酶，区别于目前市场上的其他抗真菌药物。
2022 年 5 月 16 日 - Shionogi & Co., Ltd. 盐野义株式会社和F2G Ltd.（已达成战略合作，在欧洲和亚洲开发和商业化用于侵袭性真菌感染的新型抗真菌药物奥洛菲姆。
“盐野义株式会社是一家总部位于日本的全球领先的研究驱动型制药公司，致力于为患者带来利益，其企业理念是”提供最好的药物，以保护我们所服务的患者的健康和福祉”。该公司已经发现并开发了针对艾滋病毒、流感和抗菌素耐药性的新药，目前在多个治疗领域销售产品，包括第一种铁载体头孢菌素头孢地考的抗感染药物。
根据协议条款，盐野义将在欧洲和亚洲进行奥洛菲姆用于IA的临床试验以及随后的注册和商业化。盐野义将向F2G支付1亿美元的预付款，并分担全球研究的开发成本。F2G还将有资格获得高达3.8亿美元的额外监管和商业里程碑，以及两位数的净销售额特许权使用费。
Olorofim 是 F2G 开发的一种新型口服抗真菌疗法，用于治疗侵袭性曲霉病 （IA） 和其他罕见的霉菌感染。Olorofim 通过独特的作用机制起作用，不同于现有类别的抗真菌药，通过抑制嘧啶合成途径发挥杀真菌活性。Olorofim代表了过去20年来开发的第一个新型抗真菌药物类别，也是唯一被FDA授予突破性疗法认定（BTD）的抗真菌药物。
Olorofim（前身为F901318）是F2G在奥托胺类中的主要候选药物，目前2b期开放标签研究1已经完成，但在clinical trial网站没有公布结果。F2G目前正在启动一项全球3期试验（“OASIS”）2，以比较奥洛菲姆与AmBisome®的治疗，然后进行标准护理（SOC）治疗由证实或可能感染曲霉菌属引起的下呼吸道侵袭性真菌病患者。Olorofim 已获得欧洲药品管理局的孤儿药资格，用于治疗侵袭性曲霉病和浸润性节孢子虫病。Olorofim 还获得了 FDA 的孤儿药资格，用于治疗球孢子菌病、孢子虫病和侵袭性曲霉病。Olorofim 已被授予合格传染病产品 （QIDP） 称号，用于侵袭性曲霉病、侵袭性节孢子虫病、侵袭性网膜孢子虫病、球孢子菌病、Scopulariopsis 物种引起的侵袭性疾病和侵袭性镰刀菌病。
相关早期研究的paper，可以查询F2G官网：
Clinical trial显示一个二期和一个三期的study，本文只介绍三期OASIS study，二期可以check下面link：
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03583164（Phase II）
Evaluate F901318 Treatment of Invasive Fungal Infections in Patients Lacking Treatment Options (FORMULA-OLS)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05101187（Phase III）
Olorofim Aspergillus Infection Study (OASIS)
计划在Australia, Belgium, Brazil, Canada, France, Israel, Netherlands, Singapore, Spain, Taiwan, Thailand, Turkey, United States，招募225受试者，所以是MRCT。
1.主要终点
全因死亡率 [时间范围：治疗第 42 天]比较第 42 天的全因死亡率 （ACM） 与接受 AmBisome® 治疗后接受标准护理 （SOC） 治疗的意向治疗 （ITT） 人群中的侵袭性真菌病 （IFD） 患者由证实的侵袭性曲霉病 （IA） 或可能的下呼吸道疾病曲霉菌属（侵袭性曲霉菌病、 IA）。
2.次要终点和安全终点
参考文献：
《2023-2029年中国抗真菌药市场调查与未来前景预测报告》
https://www.f2g.com/papers_posters
国家医保局
"EU/3/16/1713 Orphan designation". European Medicines Agency. Retrieved 9 October 2017.
"EU/3/16/1738 Orphan designation". European Medicines Agency. Retrieved 9 October 2017.
"Drug Profile F 901318". Adis Insight. Springer International Publishing AG. Retrieved 9 October 2017.
Negri, Clara E; Johnson, Adam; McEntee, Laura; Box, Helen; Whalley, Sarah; Schwartz, Julie A; Ramos-Martín, V; Livermore, Joanne; et al. (April 2018). "Pharmacodynamics of the Novel Antifungal Agent F901318 for Acute Sinopulmonary Aspergillosis Caused by Aspergillus flavus". The Journal of Infectious Diseases. 217 (7): 1118–1127. doi:10.1093/infdis/jix479. PMC 5909626. PMID 28968675.
https://www.shionogi.com/global/en/news/2022/05/e-20220516-2.html
