在肿瘤学试验中，NCI-CTCAE V4.0 是一组用于癌症治疗的 AE（包括实验室异常）标准化分类的标准。虽然一些分级量表仅包括数值/范围，但一些分级量表还包括临床评估和/或干预的文字描述。本文重点介绍了一种使用编程技术的方法，其中可以仅使用数字分级对实验室毒性进行分级,无需临床评估。这带来了一些挑战，例如适用于同一实验室结果的多个分级的相同参考限值（需要临床输入），或单个分级中 CTCAE 中引用的多个病症（一个使用 ULN，一个使用基线值）。如果缺少信息（参考范围、单位）怎么办？我们如何与 CRO 合作实施这些策略？全文为分配重叠分级、CRF 设计影响、标准单位的使用等提供了战略建议。
美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版 (NCI CTCAE) 是一种描述性术语，可用于肿瘤学试验中的不良事件 (AE) 报告（包括异常实验室发现）。每个 AE 术语都提供了分级（严重程度）量表。对于实验室毒性，一般做法是研究人员使用临床评估和实验室数据评估毒性分级，并将其输入到 AE CRF（病例报告表）中。实验室值可以稍后以编程方式分级并与 AE 进行Recon，这将有助于验证关键实验室毒性是否被适当地报告为 AE。然而，按照 CTCAE v4.0 标准分配实验室毒性分级并非一项简单的任务。“CTCAE v4.0 中的基本原理是将更多的临床意义应用于分级描述，因为临床管理决策是基于分级分配做出的。因此，分级并不总是基于纯数值。有些评分标准仅包含数值/范围，而有些评分标准也包含临床评估和/或干预文字描述”。CTEP（癌症治疗评估计划）NCI 研究药物分部提供了有关使用计算机作为 CTCAE v4.0 AE 术语等级分配组成部分的额外指导，并附带定量严重程度量表。根据本指导，与实验室相关的 CTCAE 发现分为两类。（1）需要研究者输入：不应仅根据数值来分配等级。（2）实验室界面的潜在用途：如果系统能够管理患者和实验室的基线、ULN（正常上限）和 LLN（正常下限）变量，则可以使用电子实验室界面来分配等级。在此过程中，申办方可以联系 CTEP 帮助台以澄清他们的问题。本文重点介绍一种对两种类别下的实验室发现进行分级的战略透明方法，以及实施这种方法的挑战。
不良事件可以使用 CTCAE、MedDRA（监管活动医学词典）、LOINC（逻辑观察标识符名称和代码）或 SNOMED（系统化医学命名法）术语报告。但是，LOINC 和 SNOMED 目前不是 ICH 社区内 AE 报告的适用标准。CTCAE 和 MedDRA 数据目前均已提交给 FDA。
CTCAE 的目的是：
为肿瘤学研究中安全信息的描述和交换提供标准。
定义方案参数（例如最大耐受剂量和剂量限制毒性）并提供剂量调整的资格评估和指南。
促进对新的癌症疗法和治疗方式的评估，以及干预措施之间安全性的比较。
CTCAE v4.0 标准包括：
与 MedDRA 最低级别术语 （LLT） 对应的 AE 术语按 MedDRA 系统器官分类 （SOC） 分组进行组织，是肿瘤学研究中通常监测的 AE 的体征、症状、实验室检查值和诊断。
严重程度分级量表：
提供一个量表来衡量临床发现的严重程度和对研究参与者的影响。
促进所有 AE 在给定等级内的一致性。
为 AE 严重程度的评估和记录提供指导。
促进对学术、商业和监管机构之间共享的 AE 数据的共同理解。
提供框架来比较不同研究中的 AE。
CTCAE 的结构和内容 ：
AE 术语按 26 个 SOC 分组，对应于 26 个 MedDRA SOC;SOC 取代了历史的 CTCAE 类别。
CTCAE AE 术语均为 MedDRA LLT，但 26 个“其他，指定”占位符用于引出其他 MedDRA 术语或逐字术语。
有 790 个 AE 术语，其中 764 个对应于 MedDRA LLT，26 个“其他，指定“ MedDRA SOC 术语作为逐字术语的占位符。
分号在分级描述中读作 “or”。当临床发现/情况满足多个分级的等级描述中的任何条件时，NCI 建议分配最高等级。在对实验室毒性进行编程分级时，不能为任何实验室异常分配 5 级，因为死亡不是由异常诊断测试本身引起的，而是检测到的医疗状况引起的。在其适当的疾病 SOC 中列为 AE 的医疗状况可能包括 5 级死亡。
CTCAE 分级量表描述的是严重程度，而不是严重性。严重和严重程度是不一样的。“严重”与对患者生命或功能构成威胁的 AE 有关。另一方面，“严重程度”描述了特定 AE 的强度（严重性）（如轻度、中度、严重）。然而，AE 本身可能具有相对较小的医学意义，例如严重程度重的头痛，因此并不严重。CTCAE 中的大多数 AE 包括描述患者/事件结果的临床标准或指示的干预措施，以更清楚地证实严重程度。严重性，而不是严重程度，是定义 FDA 监管报告义务的指南。
“不良事件通用术语标准 （CTCAE）：旨在作为一种工具，用于记录通过临床和实验室评估相结合识别的 AE。CTCAE 不是在没有临床研究者直接参与和监督的情况下协助从源文件中提取数据的工具。AE 分级和归属需要直接参与方案受试者临床护理的医务人员进行记录。然而，用实验室毒性分级来补充 AE 分级已成为业内的常见做法，这很复杂，并带来了一些挑战。同样重要的是要注意，并非所有实验室测试都有可用的 CTC 等级标准。以下是一些挑战以及一些应对这些挑战的建议。
根据 SDTMIG v3.2，量化的毒性描述可以存储在 LBTOX 变量中，毒性等级值可以存储在 LB 域中的 LBTOXGR 变量中，这两者都是允许的。
此 SDTM 结构可能尚未准备好进行轻松分析，需要在 ADaM 级别进行进一步处理。即使在 ADaM 结构中，如何组织毒性分级也很棘手。这有几个原因。主要挑战之一是相同的实验室参数可以分为两个方向，即二维。例如，血液中葡萄糖水平较低可能导致将其归类为 CTCAE 术语“低血糖”，而葡萄糖水平升高则归为 CTCAE 术语“高血糖”。因此，在这种情况下，有几种可能性可以在 ADaM 中呈现这些记录，例如在 ADLB 中或作为单独的数据集。相同的实验室参数可以在两行中重复，一行用于“低血糖”，另一行用于“高血糖”，或者在一条记录中，可以为每个术语和毒性分级添加两个单独的变量。由于实验室值在给定时间点只能朝一个方向移动，因此重复记录方法中的另一条记录必须分级为 0（因为该值在此方向上可能被视为正常）或缺失。ADaM 团队正在努力寻找解决方案。但与此同时，申办方正在采取不同的方法来处理这个问题。
我们在单独的数据集中有一个双向结构，即每个可能的 CTCAE 术语都有单独的记录，如果实验室值可以在两个方向上分级，那么其中一个将被分级为“0 级”。这种方法主要用于分析表格和数字中的毒性等级，其中实验室值的可用性用作计算百分比的分母。
需要定量值和临床发现的不良事件
有些 AE 可以纯粹根据定量值（实验室值和实验室参考范围）进行分级（例如：血胆红素增加），而其他一些 AE 除了定量值之外还需要研究者评估（即高钾血症）。在这些情况下，申办者对于需要临床评估的 AE 有几种选择：
1.仅为那些独立于临床评估的 AE 分配等级（即 1 级或 2 级仅用于
高钾血症）
2.完全忽略临床评估并分配 1-4 级。
我们决定继续仅根据实际实验室值在实验室表格中描述实验室异常。研究者的任何潜在相关临床评估都将报告为 （S）AE。公司采用的方法是最准确的表示，可以自信地给出，实验室毒性表相应地进行了脚注，表明这些等级基于纯定量实验室结果.
需要空腹状态的不良事件
在对血糖进行高血糖分级时，1 级和 2 级的 CTCAE 标准范围需要受试者的空腹状态，而其他等级（3 级和 4 级）没有提到禁食。这可能会导致多个问题。例如，如果实验室值在 1 级或 2 级范围内，并且禁食状态未知或未在 CRF 上收集，则可能导致完全不对记录进行分级。
正如您在上面的指南中看到的那样，只有 1 级和 2 级评估需要禁食状态，而 3和4 级评估不需要。如果我们不确定是否测量了所采集的空腹样本，那么可以假设该样本是空腹样本。这种方法可能会报告更多的 1 级或 2 级高血糖症。还决定收集 CRF 中的空腹状态作为强制性变量，特别是对于肿瘤学研究。
范围重叠的不良事件
一些 AE（例如：低钾血症、高尿酸血症）在 CTCAE 标准中具有重叠的数字范围，等级之间的差异是临床评估，例如合并用药。然而，在我们采用的方法中，我们只使用数字结果进行分级，当范围重叠时应该分配什么等级，例如，如果钾值为 3.7 且 LLN = 4 mmol/L ？
在像上面的例子一样的情况下，1 级和 2 级具有相同的数字参考范围，我们已将它们分配给更高的级（在本例中为 2 级）。
需要基线值的不良事件
对某些 AE 进行分级的标准（例如：血红蛋白增加、肌酐增加等）需要基线值和 ULN（正常上限）才能对某些等级进行分级。因此，对于这些测试，有必要得出基线值，这些值通常应与分析基线值一致。根据它们的来源（i.e. raw数据/SDTM 或 ADaM），在推导这些基线并使其与分析基线一致方面可能存在挑战。此外，如果同一时间点有多个基线值或基线缺失，则尚不清楚是否可以单独使用 ULN 值。
在这些情况下，第一步是派生 baseline，如果 baseline 上有多个值，则采用最新值。此外，如果缺少基线值，则仅根据 ULN 进行分级。同样，如果缺少 ULN，则仅根据基线值进行分级。当基线和 ULN 都可用时，则使用基线和 ULN 分别计算，然后将这两个中最差的分级分配给 AE。
需要年龄组和/或基于特征值的不良事件
一些 AE（如蛋白尿）根据某些等级的年龄组进行分级。在这种情况下，只有在知道年龄组（成人或儿童）的情况下才能分配蛋白尿的 2 级和 3 级。这导致了多个问题，例如如何处理 1 级？我们应该使用知情同意日期、随机化日期或实验室样本采集日期来计算年龄吗？这在儿科研究中特别有趣，其中受试者可能在他/她未满 18 岁时开始研究，而在实验室样本采集年龄，受试者可能已经年满 18 岁。此外，由于国家、监管、限制等多种原因，并非所有研究都会收集受试者的出生日期。此外，1 级和 2 级也可以根据字符结果（试纸杆结果）进行评分。如果有其他字符结果，如 1++ 或 2++ 或 3+++ 等，并且尿蛋白没有以所需的数字单位收集怎么办？3+ 有资格进入 3 级吗？
为了推导出年龄组，如果受试者的完整出生日期可用，我们使用实验室样本采集日期来推导出年龄。如果无法获得完整的出生日期或采集样本的日期，那么我们会从 CRF 人口统计数据中获取记录的年龄。对于性状试纸结果，成人 1+ 和 2+ 的所有变化分别分级为 1 级和 2 级。此外，我们还向 CTEP 服务台澄清，对于 CTCAE 第 4 版，3+ 和 4+ 试纸结果都可以被视为 3 级，这适用于成人和儿科受试者。“正常”或“异常”的结果不分级。
标准定义的不良事件单位不同于申办者标准单位
CTCAE 标准中基于实验室结果的 AE 具有数字范围和标准单位。如果申办者在此测试中使用不同的单位，则会产生其他问题，例如是否应将单位适当地转换为等级或跳过对该测试进行分级。一般来说，由于实验室值来自不同的来源，因此将实验室结果标准化为适当的单位是必需的，并且是一种常见的做法。因此，同样的原则可以应用于将 CTCAE 参考范围转换为申办方单位，反之亦然，以便进行分级，并应注意使用适当的转换系数和四舍五入。在对实验室毒性进行分级之前，必须建立标准的四舍五入过程，因为当实验室结果非常接近参考范围值时，小数点的微小差异可能会导致分配更高或更低的等级。
同样，为了正确分级“高钙血症”和“低钙血症”，必须知道测试了哪种特定的钙，因为量表对校正血清钙和离子钙有不同的标准。对于不知道是否报告了总钙、离子钙或校正钙的实验室，我们假设钙被纠正了，这可能导致低钙血症的潜在过度报告。
CTCAE 第 3 版要求根据白蛋白水平进行校正，但前提是白蛋白水平低于 4.0 g/dl。在 CTCAE 第 4 版 （4.03） 中，没有提到只有在低于 4.0 g/dl 时才能校正钙水平的条件，这表明无论白蛋白临界值如何，都应校正所有测量的总钙值是否为白蛋白。然而，我们与 CTEP 服务台进行了讨论，他们确认只有在白蛋白水平低的情况下才能纠正钙水平，并且他们假设只有当白蛋白水平低时，医生才会知道纠正钙水平。
当收集总钙（或钙）时，使用以下转换方法将其转换为校正后的钙：
如果在同一时间点有血清白蛋白，并且其值小于4.0 g/dL）。
校正钙 （mg/dL） = 总钙 （mg/dL） – 0.8 [白蛋白 （g/dL） – 4]。
如果钙的类型未知，或者如果收集了总钙并且白蛋白值大于4.0 g/dL，则假设该值等同于用于分级目的的校正钙，实验室毒性表有相应的脚注。
另一个例子是当 WBC（白细胞）差异（中性粒细胞、淋巴细胞和 CD4 实验室值）仅以百分比报告时，在本地实验室中尤其常见，而 AE“中性粒细胞计数减少”、“淋巴细胞计数减少”和“CD4 淋巴细胞减少”需要绝对计数来分级。如果百分比未进行转换和分级，那么我们不会在实验室毒性下报告任何这些 AE。通过参考研究论文中的标准算法并采用内部临床输入，我们使用以下算法将百分比转换为绝对计数。
绝对淋巴细胞：WBC* （% 差异淋巴细胞/白细胞） /100
绝对中性粒细胞 ：WBC * （（% 差异中性粒细胞/白细胞）/100
CD4 淋巴细胞 ：淋巴细胞绝对值 （Giga/L） x CD4 百分比
这些转换后的记录可以作为衍生记录存储在实验室数据中，然后进行适当的分级可以分配。
需要参考范围的不良事件
大多数使用 CTCAE 标准评分的实验室测试都需要参考范围。但是，由于多种原因，可能会缺少参考范围。问题来了，这些缺失范围的记录是否应该进行分级，尤其是当任何术语只有 1 级需要参考范围时。在分级不需要参考范围的情况下，应正常进行分级，并且应尽一切努力从试验机构和/或实验室查询和获取参考范围。如果研究中心和/或实验室没有提供绝对范围，我们将使用教科书上的绝对中性粒细胞、淋巴细胞和 CD4 淋巴细胞范围。这是因为这是源数据的转换，用于计算等级，类似于我们执行的其他计算。我们不应该将教科书式的范围应用于缺失的范围，因为这是缺少来源的。在这些情况下，研究团队将需要查询缺失的范围。我们目前没有允许我们提供此数据的缺失源数据策略。此外，这种做法应该在所有相关分析中适当地记录下来。
分配“0 级”的重要性
如分级指南中所述，“0 级”事件是指在正常范围内且不被视为 AE 的体征或症状。然而，CTCAE 标准中没有为 0 级定义明确的标准。
为了进行一致的分析并合理确定有毒性风险的受试者（即总结报告中计算百分比的分母），当实验室值在正常范围内时，要求我们被评为 0 级。根据每个 AE 的要求，这可能会再次带来一些挑战。例如，像蛋白尿这样的毒性是指试纸结果的特征值，医疗团队必须对这些数据的不同独特值进行彻底审查，才能将它们指定为 0 级。在提到常数值或 LLN 或 ULN 的其他情况下，可以通过咨询临床团队，通过算法分配 0 级，如下例所示
分级过程和与供应商打交道
所有这些对实验室值进行分级的过程都涉及许多利益相关者，如果没有建立适当的流程，可能会非常具有挑战性。当将其外包给 CRO（临床研究组织）并让他们在同一页面上，并通过给申办者的定义规格或要求他们根据 CTCAE 标准提出他们的规格来要求他们进行编程时，情况会变得更加复杂。下面的流程图显示了不同的利益相关者在不同阶段的参与情况。
CTCAE 标准由 NCI 定义，以使用临床和实验室数据对肿瘤学试验中 AE 的分级进行标准化。然而，用实验室毒性分级来补充 AE 分级已成为业内的常见做法，这很复杂，并且带来了一些挑战。如果申办者决定使用 CTCAE 标准对实验室毒性进行分级，那么考虑所描述的挑战（例如基线处理、重叠分级范围、转换等）至关重要，这些挑战可能是主观的。我们还建议将这些假设记录在适当的位置，即统计分析计划、申办方驱动的 CTCAE 分级指导文件和/或摘要表中的脚注。数据收集过程（例如 CRF）也应简化，以便收集有助于以最少的工作量分配 CTCAE 等级的信息。如果不确定如何处理情景，申办者应联系 NCI-CTEP 服务台以澄清他们的问题。在分析实验室毒性时，应准备适当的文件来解释申办者对这些值进行分级的过程。“CTCAE v5.0 Final Draft”的意见征询期已于近期结束，预计将于 2016 年 9 月中旬发布。申办者应准备好接受 版本 中对指南所做的任何更新4.03 到 5.0。
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REFERENCES
[1] Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0; Published: May 28, 2009 (v4.03: June
14, 2010) by National Cancer Institute.
Available at: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf
[2] CTEP Guidance: CTCAE v4.0 Grading Scales with Numeric Component; Published: May 17, 2010 by CTEP, NCI Investigation Drug Branch.
Available at: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/Documentation/CTEP_Guidance_Quant-Grade_2010-05-17.doc
[3] CTCAE Redesign and Life Cycle Management; Published: March 11, 2010.
Available at: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/Documentation/CTCAE_Governance_2010-03-11.pdf
[4] CTCAE FAQ.
Available at: https://wiki.nci.nih.gov/display/VKC/Common+Terminology+Criteria+for+Adverse+Events+FAQ
[5] NCI Guidelines for Investigators: Adverse Event Reporting Requirements for DCTD (CTEP and CIP) and DCP INDS and IDES.
Available at: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/aeguidelines.pdf
[6] CDISC SDTM Implementation Guide (Version 3.2)
