统计角度解读礼来偏头痛新药

Galcanezumab是由礼来开发的一款靶向降钙素基因相关肽(CGRP)的全人源单抗，曾获FDA突破性疗法认定，于2018年9月被美国FDA批准用于成人偏头痛的预防性治疗，并于2019年6月被批准用于成人发作性丛集性头痛的治疗。作为神经系统疾病的创新治疗方案，加卡奈珠单抗注射液也是美国FDA批准的第一个也是唯一一个用于发作性丛集性头痛的药物（美国上市商品名为Emgality®），目前已在全球20个国家获批用于治疗偏头痛。      

2021年9月6日，礼来宣布Galcanezumab用于预防性治疗成人发作性偏头痛的全球多中心III期CGAX研究取得积极主要研究结果，在主要研究终点和全部4个关键次要终点与既往完成的所有Galcanezumab全球研究结果高度一致。[试用注册：ClinicalTrials.gov Identifier NCT03963232 （PERSIST），2019 年 5 月 24 日注册]         

礼来已于2022年6月向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交了加卡奈珠单抗注射液的新药申请，此产品将适用于成人发作性偏头痛的预防性治疗。2022年7月被中国国家药品监督管理局（NMPA）正式受理。        

1月9日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，礼来公司（Eli Lilly and Company）申报的galcanezumab注射液上市申请已获得批准。公开资料显示，加卡奈珠单抗注射液（galcanezumab）是一款CGRP受体拮抗剂，可每月一次由患者自我皮下注射。该药本次获批的适应症为成人发作性偏头痛的预防性治疗。        

2023年1月17日 /美通社/ -- 致力于满足全球神经、精神系统和眼科疾病领域治疗需求的临床阶段创新生物制药公司蔼睦医疗（AffaMed Therapeutics）宣布与礼来制药（"礼来"）已经达成协议，负责中国大陆加卡奈珠单抗注射液 -- 一种选择性结合降钙素基因相关肽（CGRP）的单克隆抗体的商业化。                

偏头痛是一种严重的致残性神经系统疾病，表现为反复发作的中度至重度头痛，并伴有恶心、对光敏感和对声音敏感等症状，严重影响了患者的生活质量。偏头痛患病率为5%~10%，多起病于儿童和青春期，中青年期达发病高峰。中国人群成人偏头痛患病率高达9.3%，女性的患病率为12.8%，是男性患病率5.8%的两倍以上。据统计，在全球范围内，偏头痛位列残疾原因第二位。             

治疗药物包括非特异性止痛药如非甾体抗炎药和阿片类药物，特异性药物如麦角类制剂和曲普坦类药物。        

加卡奈珠单抗是一种人源化的CGRP单克隆抗体，CGRP是一种有效的血管舒张神经肽，在偏头痛发作时，患者血液中降钙素基因相关肽（CGRP）的水平升高，其释放水平在偏头痛发作时明显增高，抑制CGRP及其受体(CGRPR)的活性，阻断CGRP与受体相结合，可以缓解头痛和预防偏头痛发作。这一发现让CGRP信号通路成为治疗偏头痛的热门靶点。GCRP受体拮抗剂有望成为终止偏头痛急性发作安全有效的特异性药物

01

背景和方法        

 

         

 

本文主要介绍Galcanezumab 治疗发作性偏头痛：3 期、随机、双盲、安慰剂对照的 PERSIST 研究。    

本文报告了本研究为期 3 个月的双盲治疗期的结果。数据库锁定时间为 2021 年 8 月。开放标签期和治疗后期的结果将单独报告。         

背景：Galcanezumab是一种结合降钙素基因相关肽的人源化单克隆抗体，在之前的3期试验中已证明对发作性偏头痛患者的有效性和良好的耐受性。我们报告了PERSIST研究的结果，该研究旨在评估galcanezumab在中国、印度和俄罗斯的发作性偏头痛患者中的疗效和安全性。         

统计解读：三个region的MRCT，在样本量计算和计算主要终点的估计值时，需要考虑是否加入region或者center，作为固定因素还是随机因素，在方案和统计分析计划要提前计划。        

方法：这项 3 期研究在中国 （n = 26）、印度 （n = 10） 和俄罗斯 （n = 4） 的 40 个中心进行。符合条件的发作性偏头痛成年患者以 1：1 的比例随机分配，在为期 3 个月的双盲治疗期间每月接受 120 mg galcanezumab（负荷剂量为 240 mg）或安慰剂。主要终点是每月偏头痛天数（MHDs）相对于基线的总体平均变化。关键次要终点是MHDs较基线减少≥50%、≥75%和100%的患者的平均比例，以及偏头痛特异性生活质量问卷（MSQ）角色功能限制性领域评分的平均变化。             

统计解读：MHD 是发生偏头痛或疑似偏头痛（头痛缺少偏头痛特征之一）的日历日。根据国际头痛学会 [IHS] 国际头痛疾病分类第 3 版 [ICHD-3]，偏头痛被定义为头痛，伴或不伴先兆，持续时间为 ≥30 分钟，具有以下必需特征 （A） 以下头痛特征中至少 2 项：单侧定位;脉动质量;中度或重度疼痛强度;因避免日常体力活动而加重或导致的 （B） 头痛期间至少有以下一项：恶心和/或呕吐;畏光和畏声。

使用交互式网络响应系统通过计算机生成的随机序列分配治疗。随机化按国家和基线偏头痛频率分层（<8 MHD vs. 每月 ≥ 8 MHD）。为了保持盲法，患者在随机期开始时接受了两次注射（两次galcanezumab 120 mg注射或两次安慰剂注射）。Galcanezumab 和安慰剂（仅限赋形剂）以视觉上无法区分提供的 1 ml、单剂量、带有研究特定标签DE 预充式一次性手动注射器。

总体平均值来自第 1 至 3 个月的平均值。

使用基于限制最大似然法的混合模型重复测量 （MMRM） 模型计算最小二乘 （LS） 均值变化，该模型中，治疗、Contry、Month和Month×治疗交互以及基线值和基线值×Visit为固定因素。       

分析人群：所有接受至少一剂研究药物并具有基线、至少一个非缺失的基线后值的随机参与者。    

Placebo

双盲治疗阶段：在此阶段，参与者每月接受一次安慰剂皮下注射，持续 3 个月。        

开放标签治疗阶段：完成双盲阶段后，参与者可以进入开放标签治疗阶段，在第一个月接受 240 mg 负荷剂量的 galcanezumab SC（2 次注射 120 mg），然后每月 120 mg，持续 2 个月。        

随访阶段：在完成或停止双盲或开放标签治疗阶段后，参与者进入随访阶段，观察 4 个月。未进行任何治疗。         

Galcanezumab 120mg

双盲治疗阶段：参与者在第一个月接受 240 mg 负荷剂量的 galcanezumab SC（2 次注射 120 mg），然后每月 120 mg，持续 2 个月。             

开放标签治疗阶段：完成双盲阶段后，参与者可以进入开放标签治疗阶段，继续每月接受 120 mg galcanezumab SC，持续 3 个月。         

随访阶段：在完成或停止双盲或开放标签治疗阶段后，参与者进入随访阶段，观察 4 个月。未进行任何治疗。

共有 738 名患者进入研究筛选，其中 520 名被随机分配并接受至少一剂 120 mg galcanezumab （N = 261） 或安慰剂 （N = 259）（图 2）。首例患者于2019年7月入组，最后一例患者于2021年7月完成双盲治疗期。双盲治疗期的完成率较高，在galcanezumab组和安慰剂组之间相似（分别为93.9%和93.4%）。在双盲治疗阶段停药的最常见原因是分配到galcanezumab组的患者的不良事件（2.3%）和安慰剂组的患者退出（5.0%）。    

基线时两组的人口统计学和疾病特征平衡良好（表1）。患者主要为女性（73.8%）和中国人（76.2%），平均年龄（标准差[SD]）为37.0（9.6）岁。从偏头痛诊断到研究入组的平均时间为 12.6 年，55.4% 的患者基线偏头痛频率为每月 ≥ 8 MHD。基线时，所有患者中MHDs的平均数为8.2天，MSQ-角色功能-限制性平均评分为56.6，表示功能中度受损，平均MIDAS总分为46.7，表示极重度残疾，平均PGI-S评分为4.4，表示中度偏头痛。不到一半的患者（44.6%）既往使用过偏头痛药物;最常见的既往药物（>5%的患者）是氟桂利嗪（18.8%）、托吡酯（7.1%）、草药制剂（6.5%）、阿米替林（6.7%）和普萘洛尔（5.4%）。        

02

结果

结果：总共有 520 名患者被随机分配并接受至少一剂 galcanezumab （N = 261） 或安慰剂 （N = 259）。与安慰剂相比，galcanezumab组在3个月内每月MHDs相对于基线的最小二乘法（LS）平均减少幅度显著更大（-3.81天 vs. -1.99天;p <0.0001）。与安慰剂组相比，galcanezumab组患者的平均比例（MHDs较基线降低≥30%、≥50%、≥75%和100%）显著增加（均p<0.0001）。与安慰剂相比，galcanezumab组在3个月内MSQ角色功能限制性评分相对于基线的总体平均改善显著更大（p<0.0001）。除了注射部位瘙痒（5.0% vs. 0.0%）、注射部位反应（3.8% vs. 0.4%）和注射部位不适（2.3% vs. 0.0%）的发生率较高外，galcanezumab 组和安慰剂组在任何安全参数上均无临床意义差异。与注射部位相关的 TEAE 严重程度较轻，但 1 例患者有中度注射部位反应除外。6 例患者（2 例半乳珠单抗，4 例安慰剂）报告了 6 例严重不良事件。         

统计解读：主要有效性终点，最小二乘法（LS）是加了协变量之后的平均数，只有治疗组是自变量，就是纯的均数。另外，利用MMRM，那么作者是默认数据是独立，正态，方差齐，线性。         

关于样本量，总共计划对大约 486 名患者进行随机分组。据估计，假设双盲期间停药率为 20%，每个治疗组 243 名患者将提供大约 90% 的功效来检测 galcanezumab 组和安慰剂组之间的效应量为 0.33，总体双侧 0.05 显着性水平。         

对于所有主要和次要有效性终点，只要展示P值，就需要考虑一类错误控制和分配；为了对研究的I型错误率进行强有力的控制，使用gated approach在0.05的双侧α水平下测试了主要和关键的次要终点。如果主要终点的原假设被拒绝，则按以下顺序依次测试关键的次要终点：每月 MHD ≥基线降低 50%，MSQ 角色功能限制性领域评分≥每月 MHD 较基线降低 75% 和 100%。使用 SAS 版本 9.4 或更高版本进行统计评估。             

与安慰剂相比，galcanezumab组在3个月内每月MHDs相对于基线的最小二乘法（LS）平均减少幅度显著更大（-3.81天 vs. -1.99天;p <0.0001;表2；图 3a）。         

Galcanezumab显示出快速起效，与安慰剂相比，从第1个月开始并持续到第3个月，每月MHDs的减少显着改善（每月均p <0.0001;图 3b）。       

结果显示本试验主要有效性终点成功；不但平均减少幅度显著，而且起效快和持久，药效从第1个月开始并持续到第3个月。        

主要终点详细：             

次要有效终点1：缓解率        

30%缓解率（在 30 天内，头痛天数较基线水平改善达到30%或以上的患者比例）、50%缓解率、75%缓解率和100%缓解率上，治疗组同样优于安慰剂组（均p <0.0001;表2;图4a）；          

使用伪似然的分类重复测量分析来估计重复二元疗效终点，该分析使用广义线性混合模型 （GLIMMIX） 具有治疗、Month和Month*治疗，以及基线值做为固定协变量。         

结果只列出100%缓解率的OR，此外也可以输出RR和率差。

下面是各个次要终点指标的详解介绍：    

次要有效终点2：MSQ         

统计解读：与安慰剂相比，galcanezumab组在3个月内MSQ角色功能限制性评分的LS平均变化显著更大（p <0.0001;表2;图 4b）。与安慰剂相比，Galcanezumab 还与 3 个月内 MSQ 总分、角色功能预防和情绪功能评分的 LS 平均变化显著增加相关（均 p < 0.001;表2），表明偏头痛引起的功能障碍有所改善。             

MSQ v2.1 是一种自我管理的工具，旨在解决偏头痛患者特别关注的身体、情感限制。它由 14 个项目组成，涉及 3 个领域：角色功能限制性（第 1-7 项）、角色功能 - 预防性（第 8-11 项）和情绪功能（第 12-14 项）。所有项目响应的范围从 1（没有时间）到 6（所有时间）。每个域的总原始分数是该域中每个项目的原始分数的总和。在计算出每个领域的总原始分数后，它们被转换为 0-100 的等级，分数越高表示健康状况越好，分数呈正变化，反映功能改善。总体平均值来自第 1 至 3 个月的平均值，使用 MMRM 模型计算 LS 平均变化，具有治疗、Country、Month和Month*治疗，以及基线值和基线值*Visit为固定协变量。         

下面是次要终点的详细展示：

次要有效终点3：头痛药物治疗的MHD数量         

与安慰剂相比，galcanezumab显着减少了每月需要急性头痛药物治疗的MHD数量（p <0.0001;表2）。       

此外，终点6采用logistic回归，输出的也是OR。与安慰剂组相比，galcanezumab组≥3个月维持50%缓解的患者比例显著更高（29.6% vs. 12.4%;比值比3.04;95%CI 1.92,4.81;p <0.0001）。    

统计解读：终点11和12采用ANCOVA模型，输出的都是LSM的点估计，和MMRM类似。

与安慰剂相比，galcanezumab组在第3个月时PGI-S评分的平均降低（改善）幅度明显大于基线（p = 0.0284;表2），表明偏头痛的严重程度降低。与安慰剂相比，Galcanezumab 显着降低了从基线到第 3 个月的 MIDAS 总分 （p = 0.0001;表2），表明偏头痛残疾减少。  

终点13和14是关于Immunogenicity的ADA和PK的，就是简单的描述性分析。

统计解读：对于安全性终点，就是频数和百分比的展示；我想强调的是如何撰写shell的问题，重点是open label和follow up阶段的展示，请见下表。    

galcanezumab组有130例（49.8%）患者报告了TEAE，安慰剂组有112例（43.2%）患者报告了TEAE（表3）。galcanezumab 和安慰剂之间 TEAE 的类型和发生率相似。在TEAES患者中，大多数（98.8%）报告的严重程度为轻度或中度。两组最常报告的TEAE都是注射部位疼痛（galcanezumab 7.3% vs. 安慰剂 6.2%）。与安慰剂组相比，galcanezumab组报告注射部位瘙痒（5.0% vs. 0.0%）、注射部位反应（3.8% vs. 0.4%）和注射部位不适（2.3% vs. 0.0%）的患者更多。然而，除一名患者报告有中度注射部位反应外，galcanezumab组中所有与注射部位相关的TEAE的严重程度均为轻度。             

03

讨论和结论 

 

讨论：PERSIST研究为期3个月的双盲研究结果显示，在预防中国、印度和俄罗斯患者的发作性偏头痛方面，120mg半乳单抗在多个终点（包括主要终点和所有关键次要终点）上明显优于安慰剂。在 3 个月的治疗期间，与安慰剂相比，Galcanezumab 显着降低了每月 MHD 的总体平均数量，在第 1 个月时显着起效，证明了快速起效。galcanezumab组超过一半的患者每月MHD减少了≥50%，这是具有临床意义的结果的既定基准。与安慰剂相比，galcanezumab组使用头痛药物的月平均MHD数也显著减少，这在预防药物过度使用性头痛的发生方面具有临床意义。此外，与安慰剂相比，galcanezumab改善了功能并减轻了残疾负担，MSQ、PGI-S和MIDAS评分的改善证明了这一点。PERSIST研究是首个主要在亚洲人群中研究galcanezumab的临床试验。本研究的结果与此前在美国、加拿大和波多黎各（EVOLVE-1）以及北美、欧洲、阿根廷、以色列、韩国、台湾和墨西哥（EVOLVE-2）进行的两项关于galcanezumab治疗发作性偏头痛患者的3期研究的结果一致。在本研究中，120mg加卡舒单抗组与安慰剂组每月MHD数量LS平均变化的差异（-1.82）与EVOLVE-1（-1.9）和EVOLVE-2（-2.02）研究中观察到的差异相似。然而，应注意本研究与前两项研究之间的差异，包括治疗持续时间较短（分别为 3 个月和 6 个月）、平均年龄较低的患者群体（分别为 37.0 岁和 40.7 岁和 41.9 岁）、平均每月 MHD 较少（分别为 8.2 天和 9.2 天和 9.1 天）和较短的偏头痛病程（12.6 年对 20.2 和 20.0 岁）。             

Galcanezumab在本研究中显示出可接受的耐受性，并且与SAE的低发生率和TEAEs停药相关，这与先前的3期研究得出的已知安全性特征相似。注射部位疼痛是galcanezumab组和安慰剂组中最常见的TEAE。与安慰剂相比，galcanezumab 组的注射部位瘙痒、注射部位反应和注射部位不适的发生率在数值上增加。然而，这些TEAE的严重程度均为轻度或中度。此外，没有证据表明与注射部位相关的超敏反应事件或TEAEs是由治疗中出现的ADA介导的。       

除了针对发作性偏头痛患者的EVOLVE-1、EVOLVE-2和PERSIST研究数据外，REGAIN研究还显示，galcanezumab对慢性偏头痛的预防性治疗有效、安全且耐受性良好，120mg半乳珠单抗与安慰剂的LSM变化差异为-2.1MHDs。此外，CONQUER研究显示，在偏头痛的预防性治疗方面，galcanezumab优于安慰剂，并且在2-4类药物预防性治疗失败的患者中安全性高且耐受性良好，与安慰剂相比，LSM变化差异为-3.1MHDs。

除了目前主要包括亚洲患者的随机对照研究数据外，关于galcanezumab的区域性数据也来自真实世界研究。最近一项韩国前瞻性注册研究报道了结果，该研究纳入了22例接受galcanezumab治疗发作性偏头痛的患者。在这 22 例患者中，54.5% 的患者观察到 3 个月时中度/重度头痛天数减少≥ 50%，59.1% 和 27.3% 的患者分别≥减少 30% 和 ≥ 75%。一项意大利多中心队列研究（GARLIT）纳入了33例接受galcanezumab治疗高频发作性偏头痛治疗的患者。3个月时每月偏头痛天数减少≥50%和≥75%的患者比例分别为67.6%和35.3%。因此，在PERSIST研究中观察到的反应率与这些真实世界研究中报告的反应率相当。           

这项研究的局限性包括缺乏测试来确定galcanezumab与其他预防性药物联合作为辅助治疗是否有效。此外，排除患有严重躯体或精神疾病、高体重指数、大量使用阿片类药物和主要心血管事件高风险的患者可能会限制结果的普遍性。双盲治疗的持续时间也短于先前的研究（分别为3个月和6个月），并且可能不足以检测长期风险。然而，该研究正在进行中，对开放标签和治疗后期的分析将深入了解在该患者群体中长期使用galcanezumab的益处和风险。         

结论：Galcanezumab 120 mg，每月一次，对来自中国、印度和俄罗斯的发作性偏头痛患者有效且耐受性良好。      

Take home message:

1.定量和定性的重复测量资料，MMRM和GLIMMIX比较常用，但需要关注自由度设置和方差和协方差矩阵。

2.对于多个协变量的定量和定性资料，需要考虑ANOCOVA或MIXED model和logistic model。

3.有随机分层因素存在，在model中一定要放入。

4.MRCT, 样本量计算和区域的临床和统计

意义需要提前计划，

比如，

该药物在所有地域的总疗效是否存在？在总疗效存在的条件下，

总体疗效存在的结论是否能够推广到某个特定的地区

？或各地域间的疗

如何

计

算区域一致性或者相似性?不同监管机构对于主要估计目标和处理伴发事件的策略是否认同?

尤其是优效和非劣效，

；

用bridge试

验或补充试验或Save 试验（谐音"乔布斯"）,

在IND 阶段，其实无论是双报、三报和四报，在做之前一定要征求各个监管机构的意见，看有什么要求，企业尽量去满足，无法满足时要给出解释。FDA一般情况下支持注册需要两个III期临床试验，而像肿瘤这些疾病，大部分情况只需要一个III期试验就可以。也就是说，对于临床急需，危重症、药物机理非常清晰，或是某个临床试验结果特别显著，以至于进行第二个试验会出现伦理问题的时候，只需进行一个III期试验支持临床注册。所以，对于MRCT，设计的前瞻性、严谨性、Ⅰ类错误控制等至关重要。

5.

定性资料最好用RR或者率差，

如果

用OR时会出现的不可折叠性的奇怪现象。简单来说，可折叠是指总

体结果可

以表

示为两个亚组结果的加权平均值。而像RR就是可折叠的，OR和HR都是不可折叠的。也就

是

说在OR和HR中会出现总体结果比两个亚组的结果都小或者都大的情况。在做敏感性分析和

补充分

析时，尤其注意。

6.对于定性资料的检验

，

包含三种

；

最大似然比检验

在对数似然值（y轴）的尺度，它通过比较两个模型的可能性高度来查看差异是否具有统计显着性。Wald检验：将参数估计值a-hat与a_0进行比较，在x轴的尺度上。得分检验

：当a受到约束（a_0）时对数似然的斜率。简单来说，三种检验分别从y轴、x轴、斜率不同方面证明同样的问题：将参数限制是否会降低模型的拟合度。

参考文献         

Galcanezumab in episodic migraine: the phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled PERSIST study        

Tfelt-Hansen P et al (2000) Guidelines for controlled trials of drugs in migraine: second edition. Cephalalgia 20(9):765–86         

Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) (2013) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia 33(9):629-808         

Stovner L et al (2007) The global burden of headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia 27(3):193–210         

Kwon S, Gil YE, Lee MJ (2022) Real-world efficacy of galcanezumab for the treatment of migraine in Korean patients. Cephalalgia 42(8):705–714         

Vernieri F et al (2021) Galcanezumab for the prevention of high frequency episodic and chronic migraine in real life in Italy: a multicenter prospective cohort study (the GARLIT study). J Headache Pain 22(1):35             

Stauffer VL et al (2018) Evaluation of Galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol 75(9):1080–1088         

Skljarevski V et al (2018) Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia 38(8):1442–1454         

Detke HC et al (2018) Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology 91(24):e2211–e2221        

Mulleners WM et al (2020) Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol 19(10):814–825         

Katsarava Z, Buse D, Manack A, et al. Defining the differences between episodic migraine and chronic migraine. Current Pain Headache Reports. 2012;16:86.             

Blumenfeld AM, Payne KA, Varon SF, et al. Disability, HRQOL, and resource use amongst chronic and episodic migraineurs. Results from the International Burden of Migraine Study (IBMS). Cephalalgia. 2011;31:301.         

GBD 2016 Headache Collaborators (2018) Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol 17(11):954–76.