在 3 期临床研究中，监管机构越来越多地要求将tipping point分析作为缺失非随机 （MNAR） 假设下的敏感性分析，以评估主要分析结果的稳健性。实施分析的一种方法是使用 SAS 程序PROC MI，它包括两个步骤：第一步是在随机缺失 （MAR） 假设下使用多重插补 （MI）插补缺失数据，第二步使用 MNAR 语句通过为每个治疗组独立地通过一组预先指定的偏移参数来调整 MI插补值。临界点是治疗效果的显著性刚刚逆转的结果。
在实践中，对 MI 插补值的实际偏移并不总是与 MNAR 语句中指定的 shift参数完全相同。我们总结了我们在这个问题上的经验和使用 PROC MI 实施该分析的潜在陷阱，并提出了替代选项，以便实现预期的转变。
对于连续终点，常用的插补方法是FCS，它假设所有变量都存在联合分布（例如，所有访视的响应变量）。由于 FCS 方法的迭代性质，最终偏移可能会偏离指定的偏移值。顺序 FCS 的方法的提出保证了连续终点在目标访视的偏移值符合预期和精确，并确保任何访视中的变量只能受先前访视的影响。对于插补模型使用逻辑回归的二分类终点，偏移参数不直接应用于概率尺度，而是应用于 logit 尺度。虽然在 logit 尺度上应用了恒定偏移，但由于 logit 链接函数的非线性，概率尺度上的偏移不再是恒定的，并且无法预先确定总体水平上响应率的平均偏移。因此，PROC MI 中的 MNAR 语句无法实现基于二元结果反应率的精确偏移，用于分析。所以替代选项被提出，例如通过直接通过二分类抽样方法的 MI。
几乎所有临床试验都不可避免地会出现数据缺失的情况。缺失的原因可能有所不同，例如患者可能在试验期间失访或撤回同意。正在进行的患者在参加试验期间，由于logistical原因也可能错过测量结果。数据缺失给临床试验的意向治疗 （ITT） 分析带来了挑战。忽略数据缺失的患者充其量可能是效率低下的，但更多时候会导致结果的可解释性偏差。所有用于处理缺失数据的统计模型/方法都基于关于缺失数据的某些假设，这些假设是不可检验或不可验证的。几种现代统计方法试图根据缺失数据机制减少缺失数据的偏差。缺失数据机制的定义是由Rubin 和 Little [1] 创造的，这是缺失数据领域的基石，并构成了理论框架。基本上，定义了三种机制：完全随机缺失 （MCAR） 假设观测的缺失不取决于观察到的或未观察到的测量值;随机缺失 （MAR） 假设观测值的缺失仅取决于观察到的测量值;和非随机缺失 （MNAR） 假设观测值的缺失取决于未观测的测量值。
在临床试验中，监管机构对缺失数据处理方法的预先规范的反馈/关注有所增加，这些方法允许对缺失机制做出不同的假设。MAR 是临床试验中主要疗效分析的常用假设。一般来说，建议将基于似然性的方法和基于多重插补 （MI） 的方法用于主要疗效分析，并且在 MAR 下有效。对于连续数据，通常使用重复测量的线性混合效应模型 （MMRM）;对于分类数据或计数数据，可以考虑广义线性混合效应模型 （GLMM）。GLMM 和广义估计方程 （GEE） 包含在 CHMP 缺失数据指南（2010 年）和 FDA 赞助的国家研究委员会关于临床试验中缺失数据预防和处理的报告（2010 年）中，作为MAR 假设下的可行方法。MI 方法 [2] 可以是连续数据和分类数据的替代选项。
由于缺失数据机制未知且不能完全排除 MNAR，因此监管机构经常要求在 MNAR 假设下进行敏感性分析，以处理缺失数据，以评估主要分析结果的稳健性。Tipping point分析是 MNAR 下一种流行的敏感性分析，它独立地找到在不同治疗组的缺失结果的不同假设下 p 值偏向不显著的“点”。Tipping point分析的目标是探索结论发生变化的缺失数据假设的合理性，即不再有治疗效果的证据。Tipping point分析的结果为临床评价者提供了信息，以帮助确定这些结果是否难以置信的不利。Yan et al. [3] 提出了基于汇总统计的Tipping point分析。在他们的方法中，缺失结果的平均值由观察到的结果的平均值估算，并根据连续变量的预先指定值进行调整，并且缺失结果的响应率在人群水平上进行调整。由于数据未在患者水平进行估算，因此无法拟合针对协变量进行调整的分析模型。在本文中，我们重点介绍使用 MI 方法对连续和二分类终点进行Tipping point分析。MI 程序适当地考虑了插补不确定性，并允许更灵活的模型根据观察到的数据插补缺失值。Tipping point分析可以使用带有 MNAR 语句的 SAS PROC MI 来实现，通常包括两个步骤：第一步是在 MAR 下使用 MI 插补缺失数据，第二步使用 MNAR 语句通过预先指定的一组偏移参数调整 MI 插补值为每个独立的治疗组。对于连续终点，MNAR 语句可以与 MONOTONE 或 FCS 语句结合使用。对于二分类终点，也可以实现 MNAR 语句，尽管在缺失结果的概率尺度上实现预先指定的偏移是具有挑战性的。
对于二元终点，可以考虑其他方法，例如通过直接伯努利采样方法进行 MI，而无需使用 PROC MI。该方法针对每一种组合情况进行多次填补，考虑了填补的的不确定性，且模型分析中可以考虑协变量。许多二分类变量来自于连续性变量，这样可以直接应用于原始变量，完成MI与δ惩罚，然后分析和合并。也可以在获得填补值后直接将一部分应答惩罚为无应答。
利用模拟数据集来促进使用SAS演示Tipping point分析应用程序。数据集设置了两个治疗组：阳性组与对照组，每组样本量为 200个受试者，每个受试者总共有 6 次访视。V1 是基线，V6 是最终访视，测试终点的两组之间的治疗差异。连续结果是在对照组的平均值=17 与目标访视时试验组的平均值=13 生成的。二元结果是通过对连续结果进行二分法生成的，在目标访视时，对照组的反应率为 17%，而试验组的反应率为 30%。模拟数据集假设MAR 在目标访视时两组都有 20% 的缺失数据。在不失去通用性的情况下，缺失数据具有单调的缺失模式。
TIPPING POINT ANALYSIS FOR CONTINUOUS ENDPOINTS
使用 PROC MI 对连续终点进行tipping point分析的步骤如下
第 1 步：使用 PROC MI 插补 MAR 下的缺失数据，形成 M 个完整的数据集。M 可能会有所不同，通常需要 20-50。在我们的示例中，我们使用 M=30。
第 2 步：预先指定活动组的移位参数集 K1 和对照组的 K2。对于给定的常数 k1 ∈ K1 和 k2 ∈ K2，使用 PROC MI 中的 MNAR 语句分别按每组 k1 和 k2 调整插补值。
第 3 步：在每对预先指定的移位参数（k1、k2）下，对 M 个完整数据集中的每一个进行预先指定的统计分析，并使用PROC MIANALYZE将结果通过 Rubin 规则在 M 个数据集中整合。
如上述步骤 2 所述，我们允许一组不同的 K1 和 K2 进行二维tipping point分析，以便两个治疗组关于缺失结果的假设可以独立变化，并包括试验组的退出比对照组的退出更糟糕的情况。K1 和 K2 中的移位参数将以增量顺序设置，以系统、全面地探索可能的缺失假设的空间。
均值的偏移通常是朝着降低治疗效果的方向，直到 p 值倾斜变得微不足道。例如，如果结果值越高意味着治疗效果越好，则可以将 K1设置为负值的递减序列，以允许试验组中缺失结果的平均值越来越差。同样，K2 可以设置为递增的正值序列，以使对照组中缺失结果的平均值越来越好。参见表 1.1 中K1 和 K2 的示例。
PROC MI 中的 MNAR 语句只能与 MONOTONE 或 FCS 语句一起使用。需要注意的重要一点是，当通过迭代过程实现多重插补时，MNAR 语句在一次迭代中调整的插补值可用于下一次迭代中后续变量的插补值（按照 VAR 语句中指定的顺序）。迭代过程的这种性质可能会导致插补值的最终偏移偏离预先指定的偏移参数。为了演示如何在指定的插补数据集中获得精确的偏移，我们分别提出了两种使用 SAS PROC MI 的方法。
USING SAS PROC MI MONOTONE OPTION
在本节中，我们说明了 SAS PROC MI 中 MNAR 语句的使用以及基于描述的模拟数据集的 MONOTONE选项。默认情况下，当应用 MONOTONE语句时，将按照 VAR 语句中指定的顺序依次为变量插补缺失值。每个变量中的缺失值是通过对 VAR 语句中所有先前的变量进行回归来估算的。此示例中感兴趣的访问是V 6，MNAR 语句分别调整 2 个治疗组的V6 中的插补值。V 6 结果被指定为 VAR 语句中的最后一个变量，因此是要插补的最后一个变量。由于没有其他插补取决于第 6 次的结果，因此 MNAR 语句的调整值不会用于插补其他访视的缺失值。因此，应用于V6最终数据集中的插补结果的调整将完全等于治疗组的预先指定的移位参数 k1 和对照组的 k2。
请注意，MONOTONE 语句仅在数据集具有单调缺失模式时才有效。
我们的示例数据集是使用单调缺失模式模拟的。如果数据集有间歇性缺失数据，则需要额外的步骤来填充间歇性缺失数据，以获得只有单调缺失模式的数据集，然后再使用 MONOTONE 选项实施 MI。一种选择是使用 PROC MI 中的 MCMC 语句来填充间歇性缺失数据，并将数据转换为单调缺失模式。基于先发生的数据填补发生后的，容易解释实际意义。
以下 SAS 代码说明了 MNAR 语句与 MONOTONE语句的用法。Yj （j=1,..., 6） 是每次访视 j 的模拟连续结果，Y6 是目标访视的结果。
PROC MI DATA=indata out=outdata NIMPUTE=30 SEED=12345;
CLASS group; BY group;
MONOTONE REG;
VAR Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6;
MNAR ADJUST (Y6 / SHIFT=k1 ADJUSTOBS=(group='Active'));
MNAR ADJUST (Y6 / SHIFT=k2 ADJUSTOBS=(group='Control'));
RUN;
USING SAS PROC MI FCS OPTION
在本节中，我们使用第 2 节中描述的相同数据集来说明如何使用 MNAR 语句和 FCS 选项进行tipping point分析。FCS 假定插补模型中包含的所有变量都存在联合分布。指定 FCS REG 语句时，每个变量的默认回归模型是使用所有其他变量插补缺失值。例如，如果不同访视的响应结果都在 VAR 语句中指定，则使用所有其他访视（包括后续访视）的数据来估算给定访视的缺失值。此外，FCS 插补基于迭代算法，因此插补和调整的值可用于在下一个迭代步骤中插补适用变量的缺失值。由于这两个原因，最终数据集中的实际偏移偏离了预先指定的偏移 k1 和 k2，如表 1.1 所示。在此示例中，通过迭代,使用 MNAR 调整后的V 6 值来插补其他访问的缺失值，然后其他访问的插补值反过来会影响V 6 值的插补。为避免此问题，我们可以通过使用单独的 FCS REG 语句来绕过默认的 FCS REG 模型，以指定要用于每次访视的相应回归模型。更重要的是，MNAR 调整后的目标访视变量，即我们示例中的V 6 结果，不应用于估算任何其他变量。换句话说，在任何 FCS REG 语句中，不应将V 6 指定为回归模型中的自变量（即放在方程的右侧）。这样，调整后的访视 6 结果不会影响其他变量，反过来，调整后的访视 6 结果不会因迭代而受到影响，因此最终数据集中的偏移将与指定的数据完全相同。为了更好地与纵向数据的性质保持一致，按顺序编写 FCS 语句是合理的，这样特定访视的响应仅取决于先前访视时收集的数据，而不取决于以后访视时收集的数据。这允许使用顺序 FCS 语句实现精确偏移。
请注意，如果在插补模型中使用基线变量，则必须确保任何基线变量都没有缺失值。如果任何基线变量（包括基线响应变量和其他基线协变量）存在缺失值，则应明确指定 FCS REG 语句以估算基线变量中的缺失值。如果没有为需要插补的基线变量指定 FCS REG 语句，则默认情况下，VAR 语句中存在的所有变量都将用于插补缺失的基线变量，因此目标结果变量（即示例中的V 6）将被隐式用于插补缺失的基线值，如上所述， 将导致最终数据集的偏移偏离预先指定的偏移值。以下 SAS 代码使用默认的 FCS REG 语句，而不为每个访问结果指定回归模型。表 1.1 中生成的偏移显示了实际偏移和预定义偏移之间的差异，表明默认的 FCS 语句无法实现预期的精确偏移。
PROC MI DATA=indata out=outdata NIMPUTE=30 SEED=12345;
CLASS group; BY group;
FCS REG;
VAR Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6;
MNAR ADJUST (Y6 / SHIFT=k1 ADJUSTOBS=(group='Active'));
MNAR ADJUST (Y6 / SHIFT=k2 ADJUSTOBS=(group='Control'));
RUN;
以下 SAS 代码通过使用单独的 FCS REG 语句为每个结果指定回归模型来说明推荐的序贯 FCS 方法。在此示例中，结果 （Y6） 是要在 MNAR 语句中移动的目标访视终点，因此 Y6 不应在任何 FCS REG 语句中用作预测变量。表 1.2 显示，使用以下 SAS 代码实现的推荐顺序 FCS 方法可以实现精确偏移。
PROC MI DATA=indata out=outdata NIMPUTE=30 SEED=12345;
CLASS group;
By
group;
VAR Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6;
/* There are no missing data in Y1 and Y2 in this example, so the FCS REG statements start with Y3 */
FCS REG (Y3= Y1 Y2 );
FCS REG (Y4= Y1 Y2 Y3);
FCS REG (Y5= Y1 Y2 Y3 Y4);
FCS REG (Y6= Y1 Y2 Y3 Y4 Y5);
MNAR ADJUST (Y6 / SHIFT=k1 ADJUSTOBS=(group='Active'));
MNAR ADJUST (Y6 / SHIFT=k2 ADJUSTOBS=(group='Control'));
RUN;
请注意，在我们的示例中，Y1 和 Y2 中没有缺失数据。如果 Y1 或 Y2 中存在缺失数据，则可以在应用 PROC MI 之前使用其他方法进行估算，或者使用单独的 FCS REG 语句指定
回归模型（例如，基于模拟数据集中未显示的其他潜在协变量）。否则，默认情况下，将使用 VAR 语句中定义的所有变量隐式插补 Y1 或 Y2 中的缺失值。如前所述，在这种情况下，调整后的插补 Y6 将用于插补 Y1 或 Y2 中的缺失值，然后这些插补的 Y1 或 Y2 值将用于通过迭代插补 Y6 缺失数据，从而导致最终预先指定的偏移出现偏差。
TIPPING POINT ANALYSIS FOR BINARY ENDPOINTS
GENERAL PRINCIPLE AND CONSIDERATIONS
对于二元终点，无需使用 MI 即可进行TIPPING POINT分析，方法是从 0% 到 100% 系统地逐出缺失数据的响应率。例如，设M1为试验组中缺失结果的受试者数，设M2为对照组中受试者缺失结果的数量;设 X1 为试验组中结果缺失的 M1 受试者中被归类为反应者的受试者数——其余的被归为无反应者。X1 可以取 0 到 M1 之间的值。同样定义 X2，其值从 0 到 M2。给定每对 （X1， X2），我们可以使用每个治疗组的组合观察数据和插补数据获得试验组与对照组治疗比较的 p 值。如果找到一对参数只是颠倒研究结论，就 p 值大于 0.05（原始 p 值≤0.05）而言这组参数称为TIPPING POINT。这种方法在 Yan 等人中也得到了证明 [3]。这种方法是一个二维程序，可以独立改变每组的反应率，它包括试验组的退出率比对照组的退出结果更差的情况。然而，由于假设的响应率是在人群水平上，没有患者水平插补，因此分析模型在极端情况下无法调整协变量，例如，“最差”情景，其中假设缺失结果为试验组组中的所有无响应者和对照组中的所有响应者。监管机构对上述方法的一个反馈是，它没有考虑插补的不确定性，监管机构也不推荐使用这种方法;相反，建议使用 MI 方法来对二元结果进行TIPPING POINT分析。
MNAR STATEMENT WITH MONOTONE OR FCS STATEMENT CANNOT ACHIEVE
EXACT SHIFT
使用 PROC MI 和 MNAR 语句的连续终点的TIPPING POINT分析方法可以直接扩展到二元终点。但是，移位参数 k 应用于 logit 尺度，而不是直接应用于概率尺度。设 p0 为 MAR 下缺失人群的反应率，根据插补模型，其中 p0 =eα̂+xβ/eα̂+xβ+1。设 p 为 MNAR 下缺失人群的响应率，偏移为 k，其中p =eα̂+xβ+k/ eα̂+xβ+k+1。为了获得预定的 p，首先需要通过以下公式计算 k，以便使用 MNAR 语句：
k = log（ p/1−p）− log（p0/1−p0）。
另一方面，当在 logit 尺度上应用常数偏移 （k） 时，由于 Logistic 关联函数的非线性，概率尺度上的偏移不再恒定，如方程所示，其中 Z 表示二元结果。因此，无法准确指定总体级别响应率的结果平均变化。因此，缺失总体中从 0% 到 100% 的预定响应率无法通过 PROC MI 中的 MNAR 语句通过指定参数 k 实现。当用于连续终点的相同顺序 FCS 模型应用于二元结果时，表 2 显示最终数据集中的实际反应率与预先指定的反应率不同。
Pr(𝑍 = 1|𝑋) =eα̂+xβ+k/ eα̂+xβ+k+1。
DIRECT BERNOULLI SAMPLING AND EXAMPLE SAS CODE
鉴于使用 MNAR 语句进行二元结果所讨论的局限性，我们提出了一种直接伯努利抽样方法，用于对二元终点进行TIPPING POINT分析，以实现以下目标：
进行二维分析，以允许假设的反应率在每组上独立变化，并包括试验组的退出率比对照组的退出结果更差的情况。
缺失群体的反应率从 0% 逐步变化到 100%。
通过从伯努利采样中获得多个数据集来解释插补不确定性。
假设 p1 和 p2 分别是试验组和对照组缺失群体中的响应率，0≤ p1 ≤ 100%, 0≤ p2 ≤ 100%。对于每对给定的 p1 和 p2，我们使用伯努利分布的直接抽样为每组中缺失结局的每位患者分配反应者或无反应者状态。将重复此类采样以生成 M 个数据集。M 可能会有所不同，通常需要 20-50 次。与连续终点示例中相同，我们在示例中使用 M=30 进行二元终点说明。对于每个给定的 p1 和 p2，可以为每个插补数据集实施预先指定的统计分析（例如，逻辑回归），并且可以通过 PROC MIANALYZE 对分析结果进行整合。将获得 （p1， p2） 的所有组合的分析结果。如表 3 所示，直接伯努利抽样方法产生的实际响应率非常接近设计响应率，且抽样变异性相当小。以下 SAS 代码演示了 SAS 中直接伯努利抽样的实施
%do imp=1 %to 30;
%let seed=%sysevalf(&seed+1); DATA outmis; set indata;
&Z6= input(&Z6,1.);
if &group=”Active” then do;
if &Z6=. then &Z6=ranbin(&seed.,1,&p1.);
end;
else if &group=”Control” then do;
if &Z6=. then &Z6=ranbin(&seed.,1,&p2.);
end; Imputation=&nimp.;
%end;
在本文中，我们提出了使用 SAS 中的 MI 方法对连续和二元终点进行TIPPING POINT分析的不同方法。我们注意到，根据 PROC MI 中如何指定插补模型，并不总是能实现 MNAR 语句中指定的精确偏移。本文分别针对连续和二元结果提出和讨论了替代解决方案。默认情况下，MONOTONE 语句按照 VAR 语句中指定的顺序为变量插补缺失值，从而实现精确偏移。如果数据集有间歇性缺失数据，为了使用 MONOTONE 语句，需要先填充间歇性缺失数据，得到一个只有单调缺失模式的数据集。PROC MI MCMC 语句是填写间歇性缺失数据的选项。由于 MCMC 选项需要多变量正态假设，因此不能直接在插补模型中使用分类变量。一种补救措施是在使用 MCMC 语句时，为插补模型中的分类变量创建虚拟变量。当将 MNAR 语句与 FCS 选项一起使用时，只能使用建议的顺序 FCS 来实现精确偏移，其中 MNAR 调整后的目标访视变量不应用于在任何其他变量中估算缺失数据。请注意，默认情况下，任何具有缺失数据的变量，如果该变量没有由 FCS REG 语句明确指定的插补模型，则将使用 VAR 语句中的所有其他变量（包括目标访视变量）进行插补，这将导致偏离预先指定的偏移;因此，一个好的经验法则是仔细检查 VAR 语句中的所有变量是否都得到了正确考虑，包括基线变量。
在实践中，使用 FCS 语句时可能会出现收敛问题;FCS 语句中的“augment”选项可能有助于解决这个问题。此外，如果 MAR 下的 MI 分析将与TIPPING POINT分析一起呈现，为确保 MAR 下的 MI 结果与TIPPING POINT分析（MNAR 下的 MI 分析）结果之间的一致性和可比性，两个分析模型的规格应相同，包括随机种子、协变量和每个 FCS REG 语句中协变量的顺序。
MNAR 语句无法完全达到预先指定的响应率，因为 MNAR 语句中的 shift 参数已应用于 logit 尺度。但伯努利直接抽样方法实现缺失群体的预先指定响应率。
统计分析计划和方案撰写的模板如下：
Example Language for Statistical Analysis Plans
Tipping point for continuous outcomes
Sensitivity to departures from the missing-at-random (MAR) assumption will be investigated using a tipping point analysis. Departures from MAR in the ADJUSTED arm(s) will be assessed assuming that subjects who discontinue the study have, on average, efficacy outcomes after discontinuation that are worse by some amount δ compared to other similar subjects with observed data (i.e., compared to a value which would have been assumed under an MAR model).
A series of analyses will be performed with increasing values of δ until the analysis conclusion of a statistically significant treatment effect no longer holds.The value of δ that overturns the primary results will represent a tipping point. An interpretation of clinical plausibility of the assumption underlying the tipping point will be provided.
Mean changes from baseline in MEASURE1 will be analyzed based on data observed while the subject remains on study as well as data imputed using multiple imputation (MI) methodology for time points at which no value is observed. Imputed values in the ADJUSTED arm(s) will first be sampled from an MAR-based multiple imputation model and then δ-adjusted as described below.
Analyses will be conducted with values of δ starting from {∆0}with increments of {∆s} until the null hypothesis can no longer be rejected.
Graphical visualizations can be used to plot values of delta versus estimates of treatment effect and/or p-values to summarize impact of delta adjustments on the results. If adjustments are applied in both the experimental and control treatment arms, contours of the p-value may be plotted on a graph of δ-experimental versus δ-control so that the values of deltas on the boundary of significant results can be seen.
Tipping point for binary outcomes
Sensitivity to departures from MAR will be investigated using a tipping point analysis. For subjects who discontinue the study early, all possible combinations of the number of responders and non responders in each treatment arm will be considered.The results of analysis for all possible combinations will be summarized graphically, distinguishing between combinations that result in a statistically significant treatment effect vs. not statistically significant. The clinical plausibility of the combinations on the boundary will be discussed in the Clinical Study Report to evaluate robustness of study conclusions to missing data.
Continuous responder analysis of continuous outcomes
A continuous responder analysis will be performed for MEASURE1.This approach is essentially an assessment of treatment success. Subjects will be considered a treatment success if they have {X} percent or greater improvement from baseline to Visit T and if they remain on the randomized treatment and in the study through Visit T. This analysis will be performed for a range of improvement thresholds from {0 to 100% in 5% increments}. The results will summarized using a graph of proportion of subjects with treatment success and the corresponding 95% confidence limits for estimated proportions in each treatment arm versus improvement thresholds.
REFERENCES
[1] Little, R., Rubin, D. (1987) Statistical Analysis with Missing Data. New York: John Wiley & Sonsz.
[2] Rubin, D. (1987) Multiple Imputation for Nonresponse in Surveys. New York: John Wiley and Sons.
[3] Yan, X., Lee, S., Li, N. (2009) “Missing Data Handling Methods in Medical Device Clinical Trials”Journal of Biopharmaceutical Statistics 19:6, 1085-1098
