备注 1：默认情况下，回填在剂量递增完成后终止。如果选项“剂量递增结束后结束回填”未选中，BF-BOIN将继续回填患者，直到剂量治疗的患者数量达到ncap。后者通常也称为剂量扩展。
备注2：BF-BOIN设计具有剂量递增加速滴定的选项。如果在“进行加速滴定”下选择“是”，则在根据预先指定的队列大小 k 治疗患者之前，将进行加速滴定，例如，k = 3，如下所示。以预先指定的起始剂量（例如，最低剂量）治疗第一位患者，并以每剂量一名患者的方式增加剂量：
• [ 如果将滴定量上限限制到剂量水平：是最高剂量水平（默认）]：
直到观察到以下任何事件：（i） DLT 的第一次，（ii）第二次中度（2 级）毒性，或（iii）达到最高剂量水平。然后，以当前剂量水平治疗 k − 1 名额外患者。此后，在剂量递增中，患者以 k 大小的队列进行治疗。
• [ 如果 Cap 滴定至剂量水平：低于最高剂量水平]：
直到观察到以下任一事件：（i） DLT 的第一次，或（ii）中度（2 级）毒性的第二次。然后，以当前剂量水平治疗 k − 1 名额外患者。此后，患者以 k 大小的队列进行治疗。在滴定达到滴定剂量水平上限而未观察到（i）或（ii）的情况下，患者从下一个更高的剂量水平开始以大小为k的队列进行治疗。
当剂量水平较大（例如，＞6）且低剂量水平被认为是安全的时，此选项很有用。它加速了剂量递增并减小了样品大小。权衡是，如果低剂量水平的真实毒性概率相对较高，则使用加速滴定会略微增加患者过量用药的机会。在加速滴定过程中，BF-BOIN不会回填患者。
备注3：BF-BOIN设计有一个选项，可以在当前剂量的治疗患者人数为3时修改决策规则（仅在目标DLT率为0.25时可用且合适）。如下图所示，如果在“在观察 3 名 DLT 中的1 名 DLT 时将决定从降级修改为停留”，BF-BOIN 如果0/3 DLT 时增加剂量，如果 1/3 DLT，则保持当前剂量，如果≥ 2/3 DLT，则降低剂量。有了这个选项，得到的BF-BOIN设计更符合剂量递增的常规规则，但仍然有利因为它（1）当治疗的患者人数当前剂量不是3或6时，它提供了连贯的决策规则;（2）允许在MTD治疗6名以上患者，以获得对其毒性特征的更好估计;（3）由于在试验结束时使用所有数据来估计和选择 MTD，因此在试验结束时识别 MTD 的准确性更高。
备注4：BF-BOIN设计有一个内置的停止规则：如果低剂量因毒性而被消除，则停止试验。在这种情况下，不应选择任何剂量作为MTD。消除剂量的规则在“过量控制”面板中指定（下图）。对于某些应用，当最低剂量可能毒性过大时，研究人员可能更喜欢更严格的停药规则，以获得额外的安全性。如下图所示，选中“勾选框以实施更严格的安全停止规则”将施加以下更强的停止规则：
如果（1）以最低剂量＞3治疗的患者数量，并且（2）Pr（p1＞φ）＞PE − δ，其中p1是最低剂量（即剂量水平1）的真实毒性率，从截止概率中减去δ，一个小的正偏移（在0和0.1之间）
该规则规定，如果最低剂量超过某个安全阈值，我们停止试验以确保安全。值越大，δ越大，停止规则就越严格。默认值δ=0.05通常效果很好，但用户可以校准δ值以获得所需的操作特性。在实践中，δ很少大于 0.1。请注意，作为权衡，当最低剂量实际上是真正的MTD时，更严格的停止规则将降低MTD选择百分比。
备注5：BF-BOIN设计为用户提供了一个施加条件的选项：
所选MTD的毒性概率的等渗估计值应小于降级边界.如所示在下图，检查“检查到确保p̂MTD＜降级边界，其中p̂MTD是等渗估计的DLT概率的剂量选择为的MTD”触发的选项。
b）点击“Trail setting”选项卡底部的“Get Decision Table”按钮，生成剂量递增和降级的设计流程图和决策表。请参阅决策表和BF-BOIN 规则进行剂量递增和递减。决策表也可用于帮助确定回填剂量。
2.确定剂量分配
a）点击“确定剂量分配”选项卡以确定下一位回填患者的剂量或下一组患者剂量递增的剂量。如果试验处于加速滴定状态，请按照第 1 节备注 2中的规定分配患者。
b)點擊底部的「決定劑量分配」按鈕,根據問題的輸入,生成下一組患者的劑量分配以進行劑量升級或下一組患者的回填。結果的劑量分配顯示在「劑量分配」標籤中。
3.获取设计的操作特性。
a) 选择"输入"或"上传场景文件"方法来输入模拟场景。
如果选择"输入",手动输入每个场景的每个剂量水平的真实毒性概率和真实反应概率。该应用程序默认提供五个随机生成的场景。要添加新场景,请单击"添加场景";要删除现有场景,请单击"删除场景";要保存输入的场景,请单击"保存场景"。
如果选择"上传场景文件",则使用可通过"csv文件模板"下载的模板上传场景。点击"查看已上传的场景"按钮,即可查看已上传的场景。
b)对于"输入"方法,指定所需的模拟次数,然后单击"运行模拟"。
模擬結果會出現在「操作特性」標籤下的輸出面板中。使用者可以複製結果或以不同格式下載結果。
4.生成试验设计方案在完成模拟后,可以在"试验方案"选项卡下下载协议模板。协议模板目前有英文版。我们提供html模板和word模板。根据用户的Word版本,一种格式可能比另一种格式更可取。
5.选择MTD
试验完成后,转到"选择MTD"选项卡,用户将被要求先在"试验设置"下输入试验参数,然后输入试验数据。之后,单击"估计MTD"按钮。下图显示了一个示例,其中显示所选MTD和用于治疗患者的所有剂量的等渗估计值。也可以通过单击"下载MTD报告(PDF)"下载PDF报告。
References:
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