艾沙康唑的临床开发计划包括40项1期研究、2项2期研究，2个三期研究；今天主要介绍三期研究。
9766-CL-0104
研究 9766-CL-0104 的标题为“A III 期，双盲、随机研究评估安全和BAL8557（isavuconazole）与伏立康唑用于初级治疗侵袭性真菌病由以下原因引起曲霉物种或其他丝状真菌的疗效。
该试验的主要目的是评估与伏立康唑相比，伊沙康唑在42天全因死亡率方面的非劣效性. 主要疗效终点是第42天的全因死亡率。一个关键的次要疗效终点是数据审查委员会 （DRC） 对总体治疗结束时的反应 （EOT）。第 42 天全因死亡率的初步分析基于速率（伊沙康唑-伏立康唑）和相应的95%的差异使用分层 Cochran-Mantel Haenszel （CMH） 方法计算的置信区间。分层因子为地理区域、同种异体BMT状态和不受控制恶性肿瘤状态。将 95% 置信区间的上限与合理值进行比较非劣效性边际为10%。如果上限小于 10%，则在第 42 天之前，在全因死亡率方面被认为不劣于伏立康唑。
统计解读：CMH率差的非劣效的Sas实现：
[1]
Proc freq data=a;
Table strata1* strata2* strata3group*event/riskdiff
(cl=MN noninf margin=0.20 column=2 common) alpha=0.05;
Run;
[2]
Proc freq data=a;
Table strata1* strata2* strata3group*event/commonriskdiff
(cl=MN noninf margin=0.20 column=2 ) alpha=0.05;
Run;
[3]
2016 年韩景静等研究文章称，当不 存 在 协 变 量 时 ， 可 用 两 组 反 应 率 估 计 值 进 行 计 算 ；当 只 存 在 一 个 分 层 因素 时 ，针 对 不 同情 况 可 选 择 CMH 、逆 方 差 、最 小 风 险 加 权 方 法 进 行 估 计（https://documentation.sas.com/doc/en/pgmsascdc/v_051/statug/statug_freq_details63.htm），SAS help提供了各个方法的设置，CMH: COMMONRISKDIFF(TEST=MH) ,最小化风险加权：COMMONRISKDIFF(TEST=MR)，逆方差：COMMONRISKDIFF(TEST=SCORE) ；当存 在 多个 协 变 量 时 ， 可 结 合 logistic回 归模 型 和delta 方 法 、bootstrap方 法 计 算（看参考我之前的文章） 。2016年SAS 沒有stratified CMH for rate difference 指令，但現在已經有了（commonriskdiff），但是统计的思路我们参考一下。
另外也可以关注一下极端概率的率差估计的COMMONRISKDIFF(CL=NEWCOMBEMR)，相关code请关注我的文章。
极端概率率差计算
渣渣东，公众号：流行病学与卫生统计学率接近0%或100%的样本量计算
在研究 9766-CL-0104 中，527 名患者被随机纳入试验。意向治疗 (ITT)人群由 516 名患者组成（每个治疗组 258 名患者）。修正的 ITT (mITT)人群，其中包括已证实或可能患有侵袭性真菌病的 ITT 患者(IFD) 由 DRC 评估，包括143 名艾沙康唑患者和 129 名伏立康唑患者患者。其中，123名艾沙康唑患者和 108 名伏立康唑患者已被证实或可能的侵袭性曲霉菌病并被纳入真菌学 ITT (myITT) 人群。
艾沙康唑组至 ITT 人群第 42 天的全因死亡率为 18.6%，伏立康唑为20.0%。治疗组之间调整后的差异为-1.0%相应的 95% 置信区间为 (-8.0%, 5.9%)。艾沙康唑的非劣效性与伏立康唑相比，在第 42 天的全因死亡率方面得到了证明因为 95% 置信区间的上限小于 10%。mITT 和 myITT 人群结果很稳健。调整后的不同治疗差异已证实或可能患有 IFD/曲霉病的人群范围为 -2.7% 至 -2.1%。调整后的治疗差异的 95% 置信区间的界限上限人群范围为 7.3% 至 8.2%，低于 10% 的非劣效界限。关键次要终点DRC 评估的 EOT 总体反应的在各组治疗之间相似（mITT 群体中，艾沙康唑为 35.0%，伏立康唑为 36.4%）。治疗组之间的调整差异为-1.6%，相应的95%置信区间为(-12.8%, 9.6%)。虽然myITT 群体的结果相似，但略有不同与相比，DRC 评估的伏立康唑患者在 EOT 时的总体反应高于艾沙康唑患者。
侵袭性曲霉病适应症的支持性数据来自研究 9766CL-0103 中的 24 名患者，DRC 评估仅患有曲霉病感染。这些患者中有20名是肾功能损害。到第 42 天，所有患者的全因死亡率为 12.5%，肾功能不全的患者为 15%。对于所有仅患有曲霉病感染的患者，DRC 评估的 EOT 总体缓解率为 34.8%，肾功能损害患者为 30.0%。虽然患者数量很少，但包括肾功能受损患者在内的结果与研究 9766-CL-0104 中观察到的结果相似。
Patient Disposition, Demographic and Baseline Characteristics
各治疗组间无显著差异。总体而言，60%的研究人群是男性，78%是白人。患者的平均年龄为51岁。大多数患者的基础疾病是血液系统恶性肿瘤。地理区域的总体分布为：美国/加拿大占11%，西欧/澳大利亚/新西兰占41%，其他地区（阿根廷、巴西、智利、中国、埃及、匈牙利、印度、以色列、马来西亚、墨西哥、波兰、俄罗斯、韩国、泰国和土耳其）占48%。大约 20% 的患者既往有同种异体 BMT，70% 的患者在基线时有不受控制的恶性肿瘤。
约66%的患者在基线时出现中性粒细胞减少，17%的患者使用皮质类固醇，43%的患者在基线时使用T细胞免疫抑制剂。
总共有527名患者被随机分配到试验中：263名患者为isavuconazole组，264名患者为伏立康唑组。11 例患者被随机分配，但未接受任何剂量的研究药物治疗。因此，ITT 人群由 516 名患者组成（每个治疗组 258 名）。如果患者接受最多 84天的治疗或总体结果成功并接受至少 7 天的治疗，则认为他们已完成治疗。ITT人群中约46%的患者完成了治疗。停止治疗的最常见原因是 AE/并发疾病、缺乏疗效和治疗期间死亡。治疗组之间因不良事件/并发疾病而停止治疗的受试者百分比存在不平衡，这有利于艾沙康唑，而治疗反应不足则有利于伏立康唑。然而，当这两个类别结合起来时，治疗组之间的百分比相似。已知伏立康唑存在一些不利的不良事件问题，并且人们可以假设患者可能因不良事件而停止治疗
早于因不良反应而停止治疗的决定。后者在一定程度上得到了支持，即因不良事件而停药的最短时间为 1 天，而因缺乏治疗反应而停药的最短时间为 5 天。如果患者在 EOT 就诊后完成随访，则考虑完成研究。ITT人群中约63%的患者完成了研究随访。研究期间最常见的停药原因是死亡、行政/其他原因和未能返回/失访。治疗和随访期间停药的原因见下表。
安全人群由 516 名患者组成。需要注意的是，1例患者随机分配到艾沙康唑组，但前7天接受伏立康唑治疗，然后改用艾沙康唑口服研究药物。该患者被纳入安全人群的伏立康唑治疗组，但被纳入 ITT 和 ITT 相关人群的伊沙康唑组。在 ITT 人群的 516 名患者中，有244 名受试者被排除在 mITT 人群之外，因为 DRC 评估患者在基线时可能或没有 IFD。虽然 mITT 和mITT-FDA 人群之间只有 3 名患者的净差异，但mITT-FDA 人群包括 20 名患者根据 BAL GM ≥ 1.0 被认为是可能的，但不包括 17 名根据 0.7 和 1.0 之间的单清 GM 在 mITT人群中被认为可能的患者。myITT 人群包括 123 名艾沙康唑患者和108 名艾沙康唑患者，他们已证实或可能患有侵袭性曲霉病。在 ITT人群的 516 例患者中，169 例 （32.8%） 被排除在 PPS-ITT 之外（86 例艾沙康唑和 83 例伏立康唑）。被排除在PPS-ITT之外的最常见原因是接受研究药物少于7天（11.4%），连续至少3天服用违禁药物（9.9%），DRC被评估为没有IFD（9.3%）。
统计解读：关于分析集，只想介绍PPAS；如果受试者符合以下任何一项，则可以将其排除在 PPS 之外：违反指定的纳入/排除标准、接受少于 7 天的研究药物、撤回同意或失去随访以及第 42 天之前的最后一个评估日失去随访、在治疗期间服用不同的研究药物、在研究药物首次给药后直到最后一次给药至少连续服用 3 天的违禁伴随药物（包括霉菌活性全身抗真菌治疗研究药物），破盲的患者，或被 DRC 评估为无 IFD的患者。
PPAS是双方统计和医学共同的决议，盲态审核会1-2前最好针对PD log中的major以上的PD进行确认，会议中进行宣读即可，做好会议纪要，然后签字存档以备核查。
下表提供了基于IFD分类的分析总体的进一步表征。大多数病例被认为是可能的IFD，其中大多数基于血清GM阳性是可能的。大约85%的确诊或疑似IFD人群患有曲霉菌病。
研究药物的持续时间总结在下表中。研究药物（静脉注射和口服）的总持续时间在伊沙康唑和伏立康唑治疗组之间相似，总体中位持续时间为 45 天。静脉给药的中位持续时间为 5 天。共有400例患者（77.5%）从静脉给药转为口服给药。艾沙康唑的中位口服持续时间为60天，伏立康唑的中位口服时间为53天。
Results and Conclusions
艾沙康唑组至ITT 人群第42 天的全因死亡率为18.6%，伏立康唑为20.0%。治疗组之间调整后的差异为-1.0%相应的 95% 置信区间为 (-8.0%, 5.9%)。艾沙康唑的非劣效性与伏立康唑相比，在第42 天的全因死亡率方面得到了证明因为95% 置信区间的上限小于10%。mITT和myITT 人群结果很稳健。调整后的不同治疗差异已证实或可能患有IFD/曲霉病的人群范围为-2.7% 至-2.1%。调整后的治疗差异的95% 置信区间的界限上限人群范围为7.3% 至8.2%，低于10% 的非劣效界限。
统计解读：调整的率差，对应的是粗的率差，因为有三个分层因素需要校正，所以需要分层的CMH方法。
在 ITT 人群中，第 84 天的全因死亡率分别为 29.1% 和 31.0% 伏立康唑。
不同分析人群的调整后治疗差异范围为-5.7%至1.4%，表明与伏立康唑相比，艾沙康唑的死亡率更低。除 3 例艾沙康唑和 5 例伏立康唑 ITT 患者外，所有患者的第 84 天生存状态均为已知，这些患者在这些分析中被推算为死亡。
DRC评估的EOT总体缓解是关键的次要终点。对于mITT人群，DRC评估的EOT总体缓解率在治疗组之间相似（艾沙康唑为35.0%，伏立康唑为36.4%）。关于调整后的治疗差异的 95% 置信区间的下限为 -12.8%。11.9%的艾沙康唑患者和10.1%的伏立康唑患者完全缓解。23.1%的艾沙康唑患者和27.8%的伏立康唑患者出现部分缓解。
mITT-FDA 人群的结果与mITT 人群的结果相似。myITT人群的结果也相似，与艾沙康唑患者相比，伏立康唑患者在EOT中DRC评估的总体反应略高。DRC 能够对所有患有 IFD 的受试者提供 EOT 总体反应的评估。
统计解读：总体缓解率是高优指标，对于置信区间法看上限；42天和84天死亡率是低优指标，看下限。
低优指标非劣效
渣渣东，公众号：流行病学与卫生统计学低优指标率差的统计学检验
下表总结了 EOT 的 DRC 评估的临床、真菌学和放射学反应。
在mITT人群中，DRC评估的EOT临床缓解率分别为艾沙康唑患者和伏立康唑患者的56.6%。37.8%的艾沙康唑患者和41.1%的伏立康唑患者均出现真菌学反应，这主要是由于推测根除。28.7%的艾沙康唑患者和32.6%的伏立康唑患者出现放射学反应。由于没有任何基线后放射学评估的患者数量约为 22%，因此两个治疗组的这些比率都很低。myITT人群也看到了类似的结果。
下表总结了第 42 天和第 84 天 DRC 评估的总体、临床、真菌学和放射学反应。DRC 评估的第 42 天的总体反应和真菌学反应在治疗组之间相似。第 42 天 DRC 评估的艾沙康唑临床反应在数值上更高，而伏立康唑的放射学反应在数值上更高。在第84 天，与伏立康唑相比，艾沙康唑组的 DRC 评估反应在数字上较低，但第 84 天的临床反应率略高于异昔康唑组。
9766-CL-0103
伏立康唑用于初级治疗侵袭性真菌病由以下原因引起曲霉物种或其他丝状真菌。研究9766-CL-0103 的标题为“开放标签研究伊沙康唑治疗曲霉病和肾功能不全患者或由稀有霉菌、酵母菌或二态真菌引起的侵袭性真菌病患者。
本研究招募了 46 名毛霉菌病患者，其中 37 例被 DRC 评估为仅已证实或可能具有侵袭性毛霉菌病感染，1 例被评估为可能患有毛霉菌感染，其余 8 例患者患有混合感染。在 37 例确诊或疑似侵袭性毛霉菌病感染患者中，21例接受艾沙康唑作为主要治疗。第42天的全因死亡率为37.8%，仅确诊或疑似侵袭性毛霉菌病感染的患者的精确95%置信区间为（22.5%，55.2%），初次治疗患者为33.3%，精确95%置信区间为（14.6%，57.0%）。DRC评估的EOT总体缓解率为31.4%，仅针对已证实或疑似侵袭性毛霉菌病感染的患者的确切95%置信区间为（16.9%，49.3%），初次治疗患者为31.6%，确切的95%置信区间为（12.6%，56.6%）
统计解读：exact的CI，sas设置为cl=exact.
根据 9766-CL-0104 研究的结果和 9766CL-0103 研究在侵袭性曲霉病和肾功能损害患者亚群中的支持性信息，有足够的疗效证据支持用艾沙康唑治疗侵袭性曲霉病的适应症。虽然在毛霉菌病的治疗中，无法通过推论性测试来确定艾沙康唑治疗相对于不治疗甚至另一种活性抗真菌药的益处，但来自研究9766-CL-0103 的侵袭性毛霉菌病患者亚群的结果确实表明了艾沙康唑疗效的一些证据。结合更大规模的随机比较研究 9766-CL-0104 在侵袭性曲霉病（另一种难以治疗的真菌感染）中的成功结果，建议将研究 9766-CL-0103 的结果视为足够的疗效证据，以支持治疗艾沙康唑侵袭性毛霉菌病的适应症。 然而，最终决定权留给医疗部门。
统计解读：二期单臂是描述性分析；样本量计算是基于精度的计算。
Patient Disposition, Demographic and Baseline Characteristics
总共有 149 名患者参加了试验，146名患者服用了至少 1 剂研究药物，并被纳入 ITT 人群。15 名患者被批准接受超过 180 天的治疗。截至 2013 年 9 月 30 日，这 15 名患者中有 5 名仍在接受研究药物，即纳入研究报告数据的截止日期。因此，这些受试者没有经过 DRC 的 EOT 评估。ITT人群中约47%的患者停止治疗。停止治疗的最常见原因是治疗期间死亡、AE/并发疾病和缺乏疗效。如果患者在 EOT 就诊后完成随访，则认为他们完成了研究。总体而言，ITT 人群中 40% 的患者未完成研究随访期。研究期间中止的最常见原因是死亡。下表报告了治疗和随访期间停药的原因。
在 ITT 人群的 146 名患者中，有 6 名患者被排除在 mITT 人群之外，因为 DRC 评估该患者在基线时可能（3 名患者）或没有 IFD（3 名患者）。下表列出了每个mITT人群中分类的患者人数。
下表总结了ITT人口的人口统计和基线特征。
总体而言，68.5%的研究人群是男性，74%是白人。患者的平均年龄为50岁。地理区域的总体分布为：美国38.4%，西欧11.6%，其他地区（俄罗斯、墨西哥、巴西、泰国、韩国、印度、黎巴嫩和以色列）50%。大多数患者被纳入接受初级治疗。总体而言，43.2% 的患者患有血液系统恶性肿瘤，17.8% 的患者既往接受过同种异体 BMT/HSCT，31.5% 的患者在基线时患有不受控制的恶性肿瘤。约36.5%的患者在基线时出现中性粒细胞减少，24%的患者使用皮质类固醇，56%的患者在基线时使用T细胞免疫抑制剂。
研究药物的持续时间总结在下表中。研究药物（静脉注射和/或口服）的中位总持续时间为 94 天。对于接受静脉注射艾沙康唑的患者，静脉给药的中位持续时间为 9.5 天。对于口服艾沙康唑的患者，口服给药的中位持续时间为136.8天。如前所述，截至 2013 年 9 月 30 日，有 5 名患者继续接受研究治疗。
Results and Conclusions
由于该研究的非比较性，疗效结果将仅针对第 42 天和第 84 天的全因死亡率的关键终点以及 EOT、第 42 天和第 84 天 DRC 评估的 mITT-Mucorales 人群、mITT-曲霉病人群和所有其他 mITT 人群的总体反应。对于 mITTMucorales 人群，结果将按治疗状态进行总结：初级治疗、难治性、不耐受和整体治疗。对于 mITT-曲霉病人群，结果将总结肾功能损害、非肾功能损害和总体。
mITT-Mucorales 人群中第42 天的全因死亡率为 37.8%，准确95% 置信区间 （22.5， 55.2）。对于接受初级治疗的患者，第 42 天的全因死亡率为 33.3%，置信区间为 95% （14.6， 57.0）。到第 84 天，mITT-Mucorales 总体人群的全因死亡率为 43.2%，接受初级治疗的患者为 42.9%。只有一名患者（难治性患者）失访（第 42 天之前），在全因死亡率分析中被计为死亡。两名接受初级治疗的患者继续研究治疗，因此没有DRC在EOT的总体反应评估。在mITT-Mucorales人群中，DRC评估的EOT总缓解率为31.4%，具有精确的95%置信区间（16.9，49.3）。5例患者评估完全缓解，6患者评估部分缓解。对于接受初级治疗的患者，31.6% 的患者在 EOT 时评估了 31.6% 的95% 置信区间（12.6,56.6），总体缓解成功（3 例完全和 3 例部分）。
其他的两个人群在这里不做赘述。
Evaluation of Safety
研究 9766-CL-0104 的安全性数据针对安全人群，包括 257 名 isavuconazole 患者和 259 名伏立康唑患者。治疗紧急不良事件 （TEAE） 定义为从研究药物给药首次给药后开始至研究药物最后一次给药后 28 天的AE。96.1%的isavuconazole治疗患者和98.5%的伏立康唑治疗患者报告了一种或多种TEAE。在艾沙康唑或伏立康唑治疗组中，最常见的5种TEAEs是恶心（27.6% vs. 23.2%）、呕吐（24.9% vs. 28.2%）、腹泻（23.7% vs. 23.2%）、发热（22.2% vs. 30.1%）和低钾血症（17.5% vs. 21.6%）。与伏立康唑治疗的患者相比，在肝胆疾病（8.9% vs. 16.2%）、眼部疾病（15.2% vs 26.6%）和皮下组织疾病（33.5% vs 42.5%）方面，观察到艾沙康唑治疗患者的事件发生率显著降低。总体而言，超过一半的患者经历了至少 1严重的 TEAE。治疗组之间发生严重 TEAE 的患者数量大致相似，但发热性中性粒细胞减少症（5.4% vs. 1.9%）、脓毒性休克（5.4% vs. 3.9%）和呼吸困难（1.9% vs. 0.4%）（艾沙康唑治疗患者更常见）以及幻觉和幻视（3 伏立康唑治疗患者未接受艾沙康唑治疗的患者）除外。与伏立康唑治疗的患者相比，艾沙康唑患者（14.4% vs. 22.8%）的TEAE导致研究药物永久停药。导致研究药物停药的最常见 TEAE 是由于感染和感染（4.3% vs 5.8%）。在研究药物最后一次给药后 28 天和研究期间的死亡比例治疗组之间相似。
研究 9766-CL-0103 的安全性数据针对安全人群提供，其中包括 146 名艾沙康唑患者。95.2% 的患者报告了一种或多种 TEAE。最常见的TEAE是呕吐（24.7%）、恶心（23.3%）和腹泻（18.5%）。总体而言，61% 的患者经历了至少 1 次严重的TEAE。最常见的严重 TEAE 在感染和感染系统器官类别中报告，占 37.7%。最常见的严重TEAE是急性肾衰竭（5.5%）、肺炎（4.8%）、感染性休克（4.1%）、呼吸衰竭（3.4%）和腹痛（3.4%）。总体而言，13.0% 的患者患有 TEAE，导致研究药物永久停药。超过 2 名患者未出现导致停药研究药物的 TEAE。研究药物最后一次给药后28天的死亡比例分别为28.8%和32.2%。
FINDINGS IN SPECIAL/SUBGROUP POPULATIONS
对于性别和年龄，结果与总体人口的结果相似。黑人或其他种族的主题很少。然而，对于白人和亚洲患者的分析，建议通过种族相互作用进行可能的重大治疗差异分析。接受艾沙康唑治疗的亚洲患者疗效最低（第 42 天的全因死亡率最高，EOT 时 DRC 评估的总体反应最低），亚洲患者的治疗差异倾向于伏立康唑。而对于白人患者，治疗组之间的发生率相似。治疗组之间在基线危险因素（如不受控制的恶性肿瘤、血液系统恶性肿瘤、中性粒细胞减少、类固醇使用和 T 细胞免疫抑制剂使用）方面没有明显的种族失衡，这些因素可能会对结果产生影响，以解释观察到的差异。完成艾沙康唑治疗的亚洲患者较少（33%），相比之下，接受伏立康唑治疗的亚洲人为55%，接受艾沙康唑治疗的白人为48%，接受伏立康唑治疗的白人为45%），因此他们的治疗持续时间最短（中位数为35天，而接受伏立康唑治疗的亚洲人为47.5天，接受艾沙康唑治疗的白人为49天， 用伏立康唑治疗的白人为 46 天）。
对亚洲人群的进一步调查表明，观察到的差异可能是由来自韩国的研究中心驱动的。韩国研究中心为 ITT人群贡献了 20 名患者，20 名患者中有 12 名来自一个研究中心。韩国研究中心第42天的全因死亡率为艾沙康唑组62.5%（5/8），伏立康唑组为8.3%（1/12）。
在韩国研究中心内，风险因素似乎没有任何治疗失衡，可能对结局产生影响，以解释这种差异。只有 1 例艾沙康唑患者完成治疗，而只有 1 例伏立康唑患者未完成治疗。因此，两组之间的治疗持续时间存在差异。艾沙康唑的中位治疗时间为15天，而伏立康唑为81.5天。当通过从分析中删除韩国部位进行敏感性分析时，亚洲患者在第 42 天的全因死亡率为艾沙康唑 24.3% （9/37），伏立康唑为 35.0 （13/52），亚洲患者 DRC 评估的 EOT 总体反应为26.3% （5/19），伏立康唑为 38.5% （10/26）。与伏立康唑相比，其他地区的地理区域和数字更高。与伏立康唑相比，在EOT中，DRC评估的总体反应也出现了类似的结果，其中欧洲西部/澳大利亚/新西兰地理区域的异戊康唑成功率更高，而其他地区的数字较低。在其他地区观察到的差异可以解释为亚洲患者观察到的差异，因为大多数亚洲患者来自其他地区。在西欧/澳大利亚/新西兰地理地区观察到的差异可以部分地解释为比利时研究中心的结果。比利时研究中心是入组率最高的研究中心之一，ITT人群中有116名患者。对于比利时研究中心，
第 42 天的全因死亡率为伊沙康唑的9.84% （56/61），伏立康唑的 25.5%（14/55），DRC 评估的 EOT 总体反应为 34.3% （12/35） 艾沙康唑和13.6% （3/22）。
统计解读：通过点估计的方向差异，发现亚洲人群和其他地区人群接受治疗时间存在不同，所以研究进行了剔除韩国人群的敏感性分析，证明稳健性。MRCT可以参考E17，除了证明总体有效大于0的概率大于80%，其余各地域最好方向一致，如果在某地区上市，人群至少占总样本量的20%，而且某区域有效率占总体有效率的比例大于某个固定数值的概率要大于80%以上当然case by case，某区域样本量计算可以我之前的文章。率差采用的是粗的率差，基于正态近似估计CI，也就是Wald法。
区域样本量计算和MRCT
渣渣东，公众号：流行病学与卫生统计学E17-多区域分层的样本量计算和一致性评估方法实现
下图进一步描述了上述评估。这些95%置信区间，分别是第 42 天和 DRC 评估的 EOT 总体反应的差异（isavuconazole -voriconazole）。所呈现的国家/地区每个治疗组至少有 5 名患者，ROW（世界其他地区）包括所有剩余国家/地区的总和。 置信区间很宽，因为每个国家的样本量相对较小。
下表分别列出了第 42 天全因死亡率的同种异体 BMT 状态和不受控制的恶性肿瘤状态以及 DRC 评估的 EOT 总体反应的结果。总的来说，在第 42 天和 EOT 时 DRC 评估的总体反应的同种异体 BMT 状态亚组的同种异体 BMT 状态亚组和第 42 天之前全因死亡率的不受控制的恶性肿瘤状态亚组之间的结果相似。对于基线时没有不受控制的恶性肿瘤的患者，艾沙康唑组在EOT时经DRC评估的总体反应在数值上低于伏立康唑治疗的患者。
下表显示了研究 9766-CL0104 DRC 对 IFD 的分类 （ITT） 和 DRC对导致 IFD 的病原体的基线评估，截至第 42 天的全因死亡率。
研究 9766-CL-0104 于2007 年 3 月至 2013 年 3 月进行。 然而，在2009年1月至2011年3月期间，没有患者入组。在完成体内遗传毒性研究之前，招募最初被暂停，直到赞助从Basilea变更为Astellas之后才重新开始。 因此，按入组期进行分析，以确定是否存在任何时间差异。表 26 总结了按入组期划分的第 42 天的全因死亡率结果。伏立康唑全因死亡率与入组时间无关，均相当一致。然而，伊沙夫康唑在试验重新开始后的死亡率高于重新开始前。在重新开始试验之前，治疗差异在数字上有利于艾沙康唑。重新开始研究后，治疗差异在数值上有利于伏立康唑。总体而言，在调整入组期时，治疗差异并不差。
统计解读：在2009年1月至2011年3月期间，招募最初被暂停，直到赞助从Basilea变更为Astellas之后才重新开始。对于入组时间这个混杂因素加入分层的CMH进行校正。
下表总结了按入组期划分的 DRC 评估总体反应 EOT 的结果。无论入组时间如何，治疗差异都是相似的。与重新开始之前相比，试验重新开始后两个治疗组的发生率都较低。
调查了重启前后入组患者的特征，以确定 ITT 人群入组期对上述观察到的结果的任何影响。
重启后，来自美国/加拿大和西欧/澳大利亚/新西兰以外的患者比例有所增加。这也反映在重启后，亚裔入学比例的增加（重启前为15%，重启后为30%）。与重启前相比，重启后入组的基线未控制恶性肿瘤患者比例也有所增加（重启前为66%，重启后为75%）。此外，中性粒细胞减少的艾沙康唑患者比例增加（重启前为61%，重启后为66%），使用T细胞免疫抑制剂的伏立康唑受试者比例下降（重启前为45%，重启后为39%）。基于这些因素，与重新开始前相比，入组期的明显效应将是入组后基线时不受控制的恶性肿瘤增加，导致发病负担增加。与伏立康唑组相比，伊沙康唑组的这种差异也可能加剧，因为中性粒细胞减少患者的比例进一步增加。
SUMMARY AND CONCLUSIONS
对艾沙康唑治疗侵袭性曲霉病疗效的评估是基于显示艾沙康唑与伏立康唑相比在第 42 天的全因死亡率方面的非劣效性。10%的非劣效性边际的合理性是基于多种数据来源。伏立康唑反应的估计基于伏立康唑的原始注册试验307/602，其中伏立康唑被证明在治疗曲霉病方面优于两性霉素B，并辅以最近一项试验的额外数据，其中伏立康唑与伏立康唑加阿尼芬净进行了比较。这两项试验的研究结果与目前的研究9766-CL-0104相似，包括患者群体。此外，还进行了文献检索，以得出安慰剂（无治疗）效果的估计值以及两性霉素 B 效果的历史估计值。
伏立康唑对安慰剂的影响估计是基于伏立康唑估计值与安慰剂估计值的直接比较，以及伏立康唑与两性霉素 B 的效果以及两性霉素 B 对安慰剂的影响的间接比较。这些结果见下表。
根据伏立康唑优于安慰剂的直接估计，M1 可估计为约 52%-58%。M1 的高度保守估计来自间接方法，该方法基于研究307/602 中看到的伏立康唑对两性霉素 B 的影响以及文献中得出的两性霉素 B 相对于安慰剂的折扣效应。这估计约为 13%。因此，基于 M2 的临床判断的 10% 的非劣效性边际对于评估第 42 天的全因死亡率是可以接受的。
研究 9766-CL-0104 的关键次要终点是 DRC 评估的EOT 总体反应。根据现有的历史数据，无法得出 EOT 总体反应的 M1 估计值。然而，有数据可以估计第 6 周时全球（总体）反应的 M1。该数据表明 M1 至少为 20%。因此，第 6 周全球反应终点的非劣效性边际为 15% 已被接受用于另一种研究药物的正在进行的临床试验。由于研究9766-CL-0104 中的平均总治疗持续时间为 45 天，约为 6 周，因此申请人指定的 15% 的临床解释标准用于评估 EOT 的 DRC 评估总体反应是可以接受的。
批准治疗侵袭性毛霉菌病适应症的依据是参加savuconazole开放标签、非比较试验的侵袭性毛霉菌病患者亚组，研究9766-CL-0103。申请人对已发表的文献进行了审查，以审查侵袭性毛霉菌病的自然病程，并提供历史抗真菌比较数据，以促进对研究9766CL-0103的疗效数据的解释。虽然人们承认侵袭性毛霉菌病在不进行抗真菌治疗的情况下与高死亡率相关，但在不进行抗真菌治疗的情况下，可用于提供实际死亡率估计的数据很少。申请人引用的两篇文章提供了未接受抗真菌治疗的患者的信息。Roden等人（2005年）的论文表明，未接受治疗的病例的总死亡率为97%。然而，这些病例大多是在验尸后确定的。在未接受治疗的241例患者中，8例存活，18例在生前诊断，215例在死后诊断。因此，在生前诊断的患者中，死亡率为69.2%（18/26），95%置信区间为（49.6%，88.9%）。然而，从现有信息中无法辨别出有关这些特定患者基础疾病的详细信息。因此，由于尚不清楚患者群体是否与研究9766-CL-0103 中的患者群体相当，因此对这些信息的使用受到限制。在Skiada等人（2011）的文章中，共有24名患者没有接受治疗：10名患者在死后被诊断出来，14名在死亡前的最后24小时内被诊断出来。因此，这项研究提供的支持有限。第三篇文章（Chamilos，2008）研究了延迟抗真菌治疗对血液系统恶性肿瘤人群的影响。根据本文，治疗延迟至少 6天导致 35 例患者的 12 周死亡率为 82.9% [95% 置信区间 （68.9， 96.8）]。这些信息的使用也受到限制，因为它代表了至少 6 天的治疗延迟，而不是没有治疗，尽管它可能被认为是不治疗的保守估计。另一个问题是治疗延误的原因。虽然所有患者都接受了抗真菌药物治疗，但至少推测为真菌感染，但尚不清楚这些死亡患者是否直到死后才被明确诊断为毛霉菌病。因此，在没有抗真菌治疗的情况下，在没有估计死亡率的情况下，不可能对艾沙康唑数据进行推断性检验。艾沙康唑有效性的确定将基于对结果的临床评估。
Collective Evidence
支持艾沙康唑治疗侵袭性药物疗效的关键证据曲霉病基于单一的 3 期试验，研究 9766-CL-0104。该试验表明在第 42 天之前，就全因死亡率而言，艾沙康唑治疗不劣于伏立康唑。ITT 人群第 42 天的全因死亡率在isavuconazole组为 18.6%和伏立康唑组中为20.2%。95%的上限调整后差异（伊沙康唑-伏立康唑）的置信区间为5.9%，低于预先指定且合理的 10% 非劣效性边际。基于已证实或疑似 IFD/曲霉病患者的各种人群结果是稳健的。调整了已证实或可能的不同人群的IFD/曲霉病范围治疗差异为-2.7%至-2.1%。这些人群的调整后治疗差异95% 置信区间的上限从7.3%到8.2%不等，并且均低于10%的非劣效性边际。评估的DRC关键次要终点治疗组之间EOT的总体反应相似（isavuconazole和伏立康唑为36.4%，mITT人群）。95% 置信区间的下限调整后的治疗差异为-12.8%，大于临床解释标准为-15%。
此外，研究 9766-CL-0103 中的 24 名患者被 DRC 评估为仅曲霉病感染。其中20例是肾功能受损的。全因死亡率到第 42 天，所有患者的患病率为 12.5%，肾功能不全的患者为 15%。DRC 评估，所有仅患有曲霉病的患者在 EOT 时的总体缓解率为 34.8%，肾功能不全者为30.0%。虽然患者人数是小，包肾功能受损患者在内的结果与在研究 9766-CL-0104.中观察到的结果相似。
支持艾沙康唑治疗侵袭性毛霉菌病药物疗效的关键证据基于单一开放标签 3 期试验，研究 9766-CL-0103。该研究招募了 46 名毛霉菌病患者，其中 37 名被 DRC 评估为已证明或仅可能侵袭性毛霉菌病感染，1 例被评估为可能患有毛霉菌感染，其余8例患者为混合感染。在 37 个已证实或可能仅侵袭性毛霉菌病感染患者，21例接受艾沙康唑作为主要治疗。
截至第 42 天，已证实或可能的仅侵袭性毛霉菌病感染患者的全因死亡率为 37.8%，在主要治疗患者中为 33.3%。对于已证实或疑似侵侵袭性毛霉菌病感染的患者，EOT 评估的总体缓解率为 31.4%，在初级治疗患者中为 31.6%。
为了比较艾沙康唑治疗毛霉菌病的疗效临床实践中使用的标准护理治疗的疗效，通过DRC 仅已证实或可能具有侵袭性毛霉菌病感染并已接受艾沙康唑作为主要治疗药物，与真菌登记处的患者相匹配数据库。Fungiscope Registry 是基于 Web 的全球数据库，由临床德国科隆大学试验中心。它包含最大的集合罕见真菌感染信息，包括2003 年至 2013 年间诊断和治疗150多例侵袭性毛霉菌病。研究 9766-CL-0103 的患者根据 3 个最匹配 Fungiscope 注册数据库中的最多 3 个对照被认为可预测侵袭性毛霉菌病患者结局的相关因素。这些因素是：严重疾病定义为中枢神经系统受累或播散性疾病、手术旨在作为治疗干预，定义为在主要治疗开始7天之前或之后感染部位的切除/清创，以及血液系统恶性肿瘤的潜在状况。研究 9766-CL0103 中的 21 名主要治疗艾沙康唑患者与 33匹配真菌控制。所有Fungiscope匹配的对照组都接受了某种形式的两性霉素B疗法作为主要治疗，12名对照组转为泊沙康唑继续治疗。研究 9766-CL-0103 艾沙康唑病例第 42 天的全因死亡率为 33.3% （7/21），置信区间为95% （14.6， 57.0），真菌镜匹配对照组为 39.4% （13/33），置信区间为95% （22.9， 57.9）。虽然由于无法定义评估两性霉素 B 治疗与不治疗效果的非劣效性边际，因此无法将 isavuconazole 病例与 Fungiscope 匹配对照组进行直接比较，但截至第 42 天，isavuconazole 的全因死亡率似乎与主要接受某种形式的两性霉素 B 的 Fungiscope 匹配对照组一致，两性霉素 B 是唯一被批准用于侵袭性毛霉菌病的抗真菌药。
Conclusions and Recommendations
根据 3 期试验研究9766-CL-0104 的结果，与伏立康唑相比，艾沙康唑在治疗确诊或疑似曲霉病患者方面，显示第 42 天的全因死亡率并不劣于伏立康唑。此外，艾沙康唑和伏立康唑治疗患者在 EOT 的 DRC 评估总体反应率相似。尽管在研究 9766-CL-0103 中只研究了有限数量的肾功能损害和侵袭性曲霉病受试者，但 42 天的全因死亡率和 DRC 评估的EOT 总体反应的结果与研究9766-CL-0104 中对接受艾沙康唑治疗的患者的结果相似。因此，有足够的证据支持艾沙康唑治疗侵袭性曲霉病的适应症。
研究 9766-CL-0103侵袭性毛霉菌病患者亚组的结果表明，截至第 42 天的全因死亡率为 37.8%，准确的 95% 置信区间（22.5， 55.2），DRC 评估的 EOT 总缓解率为31.4%，精确 95%置信区间 （16.9， 49.3）来自艾沙康唑治疗。虽然无法进行推论性测试来确定艾沙康唑治疗相对于不治疗甚至另一种活性抗真菌药物的益处，但这些结果确实表明了艾沙康唑
治疗侵袭性毛霉菌病的一些疗效证据。结合更大规模的随机比较研究9766-CL-0104 在侵袭性曲霉病（另一种难以治疗的真菌感染）中的成功结果，建议将研究 9766-CL-0103的结果视为足够的疗效证据，以支持治疗艾沙康唑侵袭性毛霉菌病的适应症。然而，最终决定权留给医疗部门。
Labeling Recommendations
以下是侵袭性曲霉菌治疗的建议：
ITT 和 mITT 人群截至第 42 天的死亡率以及 DRC 评估的mITT 人群在 EOT 时的总体结果。由于实际要求的适应症是治疗侵袭性曲霉病，因此建议还包括 myITT 人群的结果，即已证实或可能的曲霉病。本次审查中提出的置信区间基于该审查者进行的略有不同的计算方法。由于结果的解释没有差异，标签中提出的置信区间可以使用申请人计算的置信区间，因此，建议标签中所述的表 7 和表 8 的建议如下：
虽然9766-CL-0103研究为治疗侵袭性作为适应症提供了支持性信息,但结果并没有增加研究9766-CL-0104中可用的信息以了解艾沙康唑.
申请人建议包含侵入性治疗中的信息毛霉菌病是可以接受的。
统计解读：根据审评人员的content parameter可以自查自己撰写方案和统计分析计划是否包含这些要素。
