ABSTRACT
在临床试验中，总结了安全事件发生率，以帮助确定研究药物的安全性。最常见和最直接的方法是粗率，即在给定总体中至少有一个感兴趣事件的受试者总数。然而，如果由于退出率或研究设计的差异，试验内治疗组之间或分析中纳入的试验之间的平均暴露持续时间存在显著差异，则可能需要对此类发病率进行统计调整以使比较有意义。在这种情况下，对暴露调整后发病率的分析通常被发现是有用的。本文介绍了一种简化的暴露调整率，其中以人群的治疗持续时间之和为分母，以及一种风险时间调整率，其中使用每个感兴趣事件的个体风险时间之和作为分母。每个受试者的风险人员时间通常定义为从治疗开始到事件第一次发作或到随访结束（如果事件没有发生）的时间。使用假设的不良事件数据检查这些调整率的推导，并与粗发病率进行比较，详细讨论了统计意义。还将展示暴露调整分析注意事项的更多示例，例如在具有置信区间的森林图中呈现结果（例如，暴露调整后的速率差异）。
INTRODUCTION
大多数研究药物除了具有潜在的疗效益处外，还存在安全风险。安全性评估在临床试验中至关重要，因为只有在潜在益处大于风险的情况下，研究性产品才会成功。进行安全性分析的方法有很多种，其中最常见的方法之一是报告安全发生率。通常可以通过显示具有每个 TEAE 的受试者数量以及相关百分比来检测安全信号，其中计数除以每个治疗组中处于风险中的受试者数量，通常是安全人群。在本文中，我们将此称为粗略（发病率）比率比较。粗略发生率比较被认为在治疗持续时间和事件收集期相似的治疗组之间最合适。粗发病率不足以量化风险的大小或其与药物暴露的关系。在某些情况下，在不同风险持续时间的治疗组之间进行安全发生率比较。这可能是由于研究设计、多项研究之间的比较，或长期对照研究的研究治疗之间的退出率和暴露持续时间不相等。在这些情况下，额外的暴露调整后安全发生率可能有助于更好地了解研究产品的安全性。
CRUDE INCIDENCE RATE
用受试者编号 （USUBJID）、治疗组 （TRT01A）、治疗开始和结束日期 （TRTSDT 和 TRTEDT）、不良事件术语 （AEDECOD） 和事件开始日期 （ASTDT） 构建了一组 400 名受试者的假设不良事件 （AE） 数据（图 1）。表 1 显示了治疗 A 和治疗 B 下 3 种选定不良事件的粗略发生率，每种治疗有 200 名接受治疗的受试者。粗率可计算为：
如果没有进一步的限定，这将导致任何评审员得出结论，腹泻和贫血在接受治疗 A 的受试者中的患病率几乎是其 2 倍，而关节痛的患病率是 3 倍以上。让我们看看在下一节中是否真的如此！
SIMPLIFIED EXPOSURE-ADJUSTED INCIDENCE RATE
对我们假设数据的暴露的进一步调查表明，两个治疗组之间的中位治疗持续时间显着差异，分别为 7.6 个月和 4.4 个月（表 2）。假设 AE 发生的风险随着时间的推移是恒定的，那么接受研究治疗时间较长的受试者往往有更高的机会出现 AE。因此，在治疗组之间治疗持续时间差异很大的情况下，粗发病率比较可能不足以正确解释安全性信号。
简化的暴露调整后发生率考虑了暴露持续时间。它定义为每单位暴露时间发生事件的受试者数量。此分析中使用的计数与粗略比率计算中的计数相同，即在事件收集期间经历过至少一个事件的受试者数。每个受试者的暴露时间通常以年为单位计算，如果我们假设研究药物在最后一次暴露后 30 天内有效，则每个受试者的暴露期（以人年为单位）计算为：
暴露调整后发病率的分母是总人年，即治疗组内所有受试者的人年总和。结果通常表示为每 100 人年的暴露调整受试者发生率，计算公式为：
使用相同的假设 AE 数据，表 3 中列出了所选 AE 的简化暴露调整后发生率。在表中，n 表示至少发生一个事件的受试者数量，e是每 100 人年的暴露调整后发病率。计算了两个治疗组的总人年数，并列在表标题中，治疗 A 和 B 分别为 173.6 和 108.5。
在调整治疗时间后，治疗 A 与治疗 B 相比的风险差异在所有选定不良事件上与粗率比较相比显着降低。在表 1 中，处理 A 的腹泻和贫血的粗率百分比几乎是处理 B 的两倍。然而，腹泻和贫血的暴露调整发病率表明，治疗 A 和治疗 B 的风险相当相似。当考虑到治疗 A 中较长的暴露时间时，关节痛可以观察到相同的趋势。
TIME-AT-RISK EXPOSURE-ADJUSTED INCIDENCE RATE
对于暴露开始后接近时间之后的急性事件，基于完整暴露持续时间的调整可能会低估风险，因为它忽略了事件的时间，并假设经历过事件和未经历事件的受试者面临事件风险的时间相同。此外，治疗组之间在现实中面临特定事件风险的时间可能有很大差异。在这种情况下，风险暴露时间调整将是另一种更准确地评估安全性的方法，其中使用每个受试者的风险时间，而不是考虑从治疗开始到治疗结束的整个暴露期（Liu 等人，2006 年）。风险暴露时间调整后的发生率定义为在事件观察期内经历至少一个事件的受试者人数除以风险总人年的事件。对于经历过该事件的受试者和在事件观察期内没有事件的受试者，分母的计算是不同的。具体来说，对于有事件的受试者，风险时间是从第一次药物暴露到第一次事件发作的时间;对于没有事件的受试者，风险时间是从第一次药物暴露到事件收集期结束的时间，在我们的示例中是最后一次暴露后 30 天。
与简化的暴露调整发病率类似，风险时间通常以年为单位计算。有事件的受试者有风险的暴露时间可以计算为：
对于没有事件的受试者，风险暴露时间的计算方式与简化暴露调整后的发生率相同：
分母，即每个不良事件的总风险人年，将是治疗组内所有受试者的风险人年之和。风险时间暴露调整后的发生率以每 100 人年中发生事件的受试者数量表示：
使用同一组假设的 AE 数据，表 4 总结了每种不良事件的风险时间暴露调整后发生率以及总风险人年。在表中，n 代表至少发生过一个事件的受试者数量，e 是每 100 人年的风险暴露时间调整受试者发生率。
与表 3 中的简化暴露调整率相比，在每种治疗的所有 AE 中使用相同的总人年作为分母（治疗 A 为 173.6，治疗B 为 108.5），每个不良事件的总风险人年在此处单独计算。在我们的示例中，102.4 和 91.7 是治疗 A 和 B 中腹泻风险的总人年，贫血风险为 146.6 和 99.0，关节痛风险为 157.9 和 104.7（表 4）。经历过这些事件的受试者处于风险中的人年较短，这导致分母更小，风险时间暴露调整后发生率更高。
当我们进一步调查这些选定不良事件的发作时间时，所有治疗受试者的腹泻中位发作时间为
1.1个月，贫血中位时间为1.2个月，关节痛中位时间为2.6个月。与简化暴露调整的总人年相比，每个事件的总风险人年更短，尤其是腹泻（治疗 A 为 102.4 vs 173.6，治疗 B 为 91.7 vs 108.5）。这与表 4 中观察到的情况一致，与表 3 中简化的暴露调整发生率相比，两个治疗组的风险时间暴露调整后发生率在腹泻等急性不良事件方面都更高。另一方面，在关节痛等非急性不良事件上未观察到显著差异。从表 3 和表 4 中治疗组之间的风险差异来看，腹泻是 47 比 41（表 3）和 90 比 48（表 4），贫血是 23 比 22 和 27 比 24，关节痛是 17 比 8 和 19 比 9。这对于发病时间早且总风险人年短的腹泻更为明显。
RISK DIFFERENCES BETWEEN TREATMENTS USING FOREST PLOTS
为了更好地说明安全事件的治疗比较，我们还可以制作森林图，其中发病率以可视化方式呈现，包括风险差异及其 95% 置信区间 （CI）。风险差异定义为治疗组之间粗发病率或暴露调整后发病率的差异（治疗 A 的风险 - 治疗 B 的风险）。低于 0 的风险差有利于治疗 A，而高于 0 的风险差有利于治疗 B。95% CI 是使用 Wald 方法的正态近似计算的 （Newcombe 1998）。
使用相同的一组 AE 数据，图 2 中生成了粗率森林图，其中左侧的第一部分显示了至少经历过一次事件的受试者的百分比，中间部分显示了与 95% CI 的百分比差异，右侧的部分列出了粗率的详细数字和与 95% CI 的风险差异。
图 3 显示了简化暴露调整后发病率的森林图，当将其与图 2 进行比较时，暴露调整后所有三种 AE 的风险差异都减少了。如果我们看一下腹泻和贫血，风险差异已经从治疗 A 中的高风险转变为治疗之间没有统计学差异，因为 95% CI 包含 0.。
图 4 是相同 AE 数据上风险暴露时间调整后发生率的森林图。与图 3 中简化的暴露调整发病率相比，腹泻（相对早发事件）的风险差异已从每 100 人年 6 名受试者增加到 32 名受试者，并且这种风险差异在 95% CI 从 （-9， 22） 变为 （10， 54） 时变得具有统计学意义。这种趋势对于贫血和关节痛来说不太明显，因为在治疗期间事件发生的时间相对较晚。
CONCLUSION
对于同一组数据，当我们使用不同的事件发生率时，对安全信号的解释可能会有很大差异。应考虑许多方面和假设，以最准确的数据表示来报告结果。一般来说，粗率分析是最常用的方法，因为它的计算简单且易于解释，并且根据研究设计，当所有受试者都接受相似时间或非常短的暴露期时，它是最合适的（He et al， 2015）.
然而，当治疗之间的暴露期显着不同时， 执行暴露调整后的分析以考虑实际暴露持续时间可能是合适的。此外，通常建议通过调整每个感兴趣事件的暴露时间来提供更具可比性的措施，因为它考虑了经历过事件的受试者的事件发作时间。在计算两个暴露调整后的发生率时，要牢记两个假设是：（1） 它假设事件在观察期内存在恒定的风险;（2）它假设任何早期退出对感兴趣的事件都没有信息，或者那些退出的人的风险与那些没有退出的人相同（周 et al， 2014）.
我们可以使用粗略的比率和暴露调整的方法总结表格和森林图中处理之间的安全发生率。在森林图中，我们展示了风险差异点估计值以及 95% CIs，它们可视化了治疗之间差异的统计显着性。在某些情况下，这些方法中的每一种都可能提供有偏倚的信息，因此在报告和解释临床试验中的安全发生率时需要仔细考虑。
REFERENCES
Liu, G. F., Wang, J., Liu, K., & Snavely, D. B. (2006). Confidence intervals for an exposure adjusted incidence rate difference with applications to clinical trials. Statistics in medicine, 25(8), 1275–1286. https://doi.org/10.1002/sim.2335
Newcombe, R. G. (1998). Two-sided confidence intervals for the single proportion: comparison of seven methods. Statistics in medicine, 17(8), 857–872. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-
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He, X., Chen, L., Lei, L., Xia, H. A., & Lee, M. L. T. (2015). A Simple Method for Estimating Confidence Intervals for Exposure Adjusted Incidence Rate and Its Applications to Clinical Trials. J Biom Biostat 6:238. https://doi.org/10.4172/2155-6180.1000238
Zhou, Y., Ke, C., Jiang, Q., Shahin, S., & Snapinn, S. (2015). Choosing Appropriate Metrics to Evaluate Adverse Events in Safety Evaluation. Therapeutic innovation & regulatory science, 49(3), 398–404. https://doi.org/10.1177/2168479014565470
