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【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：近期，中山大学肿瘤防治镇中心一项发表在Gut杂志上揭示了胃癌腹膜转移免疫微环境中癌相关成纤维细胞与巨噬细胞之间的独特模式，以及其对免疫检查点阻断（ICB）治疗响应的影响。胃癌作为全球性的健康问题，在东亚国家尤为需要重视。腹膜转移是胃癌最常见的转移方式，约有55%-60%的胃癌患者会出现腹膜转移。这些患者预后极差，五年总生存率仅为2%。系统化疗是复发或转移性胃癌的标准治疗手段，但在胃癌腹膜转移（GCPM）患者中也不尽人意。免疫检查点阻断（ICB）治疗在胃癌治疗中取得了革命性进展，但GCPM患者对ICB治疗的反应有限且短暂。2024年11月，中山大学肿瘤防治中心的骆卉妍、徐瑞华、刘泽先等在Gut杂志发表了题为“CAF-macrophage crosstalk in tumour microenvironments governs the response to immune checkpoint blockade in gastric cancer peritoneal metastases”的一文，深入探讨了GCPM的肿瘤微环境中CAF（癌相关成纤维细胞）与巨噬细胞之间的相互作用，以及这些相互作用如何调控GCPM对ICB治疗的反应。研究揭示了GCPM独特的免疫抑制模式，为识别ICB治疗的最佳应答者和阐明ICB治疗抵抗机制提供了新的视角，这对于改善GCPM患者的治疗策略和预后具有重要意义。01
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研究设计
本研究是一项Ⅱ期临床试验，纳入了接受ICB（Sintilimab）联合化疗的GCPM患者。研究收集了患者的原发肿瘤、GCPM和外周血样本，通过单细胞测序全面解读GCPM的肿瘤微环境及其对免疫治疗疗效的影响。研究共纳入了21个手术切除和活检的GCPM样本、7个胃癌样本、5个胃周正常（GN）样本、1个腹膜正常样本和4个外周血单个核细胞（PBMC）样本。通过严格的质量控制和过滤，共获得410 612个合格的单细胞转录组，涵盖了24个GCPM和31个胃癌样本。02
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研究结果
研究揭示了GCPM生态系统中独特的免疫抑制模式。通过单细胞RNA测序技术，构建了涵盖超过410 000个细胞的GCPM肿瘤微环境图谱，与原发性胃癌明显不同，主要由SPP1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和THBS2+基质癌相关成纤维细胞（mCAFs）构成的基质-髓系生态位所主导。这种独特的生态位与免疫检查点阻断（ICB）治疗的抵抗性密切相关（图1）。机制上，积累的THBS2+mCAFs通过补体C3及其受体C3a受体1（C3AR1）促进腹膜特异性组织驻留巨噬细胞的招募及其向SPP1+TAMs的转化，从而形成促瘤的基质-髓系生态位。阻断C3-C3AR1轴可以破坏基质-髓系交叉作用，并在体内模型中显著改善ICB的疗效。 免疫细胞的分布与功能状态
研究进一步分析了GCPM中免疫细胞的分布和功能状态。通过无监督聚类分析，研究者定义了CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的不同转录状态，包括 naïve-like、central memory、effector memory、exhausted 和 tissue-resident memory等（图2）。发现，KLRD1+自然杀伤T细胞（NKT细胞）在对ICB治疗有反应的患者中显著富集，这些细胞在ICB治疗反应中发挥重要作用。
基质细胞的转录多样性
在对基质细胞的分析中，研究者发现了THBS2+mCAFs在GCPM中的显著富集，这些细胞高表达IGF1和THBS2，两者均为促癌因子（图3）。此外，研究还发现，与原发性胃癌相比，GCPM中iCAFs（炎症性CAFs）的数量显著减少，而mCAFs的数量显著增加，表明GCPM中CAFs的组成发生了显著变化。
基质-髓系交叉作用的发现
研究揭示了THBS2+mCAFs通过分泌补体C3，与SPP1+TAMs之间的C3-C3AR1轴相互作用，促进了SPP1+TAMs的招募和积累。这种相互作用与GCPM的免疫逃逸和ICB治疗抵抗性密切相关。 阻断C3-C3AR1轴的疗效
研究还探讨了阻断C3-C3AR1轴对GCPM免疫治疗疗效的影响。通过体外迁移实验和体内模型，研究发现阻断C3-C3AR1轴可以显著改善ICB治疗的效果（图4）。特别是在EO771肿瘤模型中，C3AR拮抗剂单独使用或与抗PD-1抗体联合使用，都能显著增强对ICB的反应。图4 C3-C3AR1在癌症腹膜转移的免疫治疗反应中的作用03
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总结讨论
本研究提供了GCPM患者ICB抵抗相关的新分子特征，并有助于优先考虑增强免疫治疗的治疗候选者。研究结果强调了THBS2+mCAFs在GCPM中的重要性，这些细胞通过C3-C3AR1轴与SPP1+TAMs相互作用，形成免疫抑制和促瘤的基质-髓系生态位，导致ICB治疗抵抗。此外，研究还发现KLRD1+自然杀伤T细胞（NKT细胞）在ICB治疗反应中发挥重要作用，这为CAR-NKT细胞治疗提供了新的视角。总之，这项研究不仅加深了我们对GCPM肿瘤微环境的理解，也为开发新的治疗策略提供了重要线索。LI Y, ZHENG Y, HUANG J, et al. CAF-macrophage crosstalk in tumour microenvironments governs the response to immune checkpoint blockade in gastric cancer peritoneal metastases. Gut. Published online November 12, 2024. DOI:10.1136/gutjnl-2024-333617.“医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
编辑：耳东
二审：且行
三审：清扬
排版：半夏
封面图源：Pexels
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