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导语：卵巢癌因其高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）而成为研究的难点。近期，一项发表在Cell上的研究揭示了卵巢癌细胞产生的IL-4在免疫治疗抵抗中的关键作用，为卵巢癌的免疫治疗提供了新的策略和靶点。
卵巢癌以其低生存率和对传统治疗的抵抗性而著称，尤其在免疫治疗领域，免疫检查点阻断（ICB）在其他肿瘤中疗效显著，但在卵巢癌中的效果却不尽人意，客观缓解率不足10%。卵巢癌的肿瘤微环境（TME）常处于免疫抑制状态，T细胞的排除或抑制是导致ICB效果不佳的主要原因之一。此外，卵巢癌内部的克隆异质性（ITH）也是造成免疫治疗抵抗的关键因素。尽管已有研究揭示了与免疫TME相关的分子路径，但控制TME组成和ITH的具体机制尚不明确。
癌细胞通过配体-受体信号与周围细胞交流，影响局部细胞的状态，但在卵巢癌中，这些细胞外因子如何影响TME和免疫治疗反应的具体机制仍不清楚。因此，本研究利用Perturb-map技术，旨在识别和研究卵巢癌中影响肿瘤生长和免疫治疗反应的关键细胞外因子，以期为卵巢癌的免疫治疗提供新的策略。
2024年11月，Cell杂志发表了题为“Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance”的研究文章，揭示了卵巢癌细胞产生的IL-4如何通过调控肿瘤微环境（TME）促进免疫治疗抵抗，并探索靶向IL-4信号通路以增强卵巢癌对免疫治疗响应的可能性。
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研究设计
本研究是一项基础研究，研究团队构建了一个针对34个基因的Pro-Code/CRISPR库，这些基因编码的受体和配体被预测参与肿瘤-巨噬细胞间的通信。研究使用了ID8小鼠卵巢癌细胞系，通过腹腔注射构建了卵巢癌模型，并在免疫能力完整的小鼠中进行了实验。通过多重成像技术，研究团队分析了不同基因敲除对肿瘤生长的影响，并评估了这些基因在免疫微环境中的作用。
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研究结果
研究结果表明，卵巢癌细胞产生的IL-4是促进免疫抑制TME形成的关键因素，通过巨噬细胞控制来促进肿瘤对免疫检查点阻断治疗的抵抗。IL-4的缺失不仅改变了TME的组成，还增加了肿瘤对PD-1阻断治疗的敏感性。此外，研究还发现，卵巢癌细胞是IL-4的主要来源，且IL-4的表达在肿瘤细胞中并不均匀，而是限制在一部分细胞中。在人类卵巢癌样本中，也观察到了类似的结果，即一部分癌细胞表达IL-4。
IL-4在卵巢癌免疫逃逸中的关键作用
通过Perturb-map技术，研究团队发现IL-4能够促进对PD-1抗体的抗性。卵巢癌细胞是IL-4的关键来源，通过调控巨噬细胞形成免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），从而促进肿瘤的免疫逃逸（图1、I）。
图1Perturb-map技术筛选的控制卵巢癌症生长的受体基因
IL-4对肿瘤微环境的调控
IL-4的缺失并未被邻近的IL-4表达克隆所补偿，揭示了肿瘤微环境成分的短程调控对肿瘤进化的影响（图1H、I）。此外，IL-4的表达并不均匀，而是限制在肿瘤的一小部分细胞中，这些细胞通常形成异质性克隆（图2B、C）。
图2 癌症细胞是卵巢肿瘤中主要的IL-4产生细胞
IL-4对免疫治疗反应的影响
在免疫治疗方面，研究结果显示，IL-4的缺失使得肿瘤对PD-1抗体治疗更加敏感。特别是在异质性肿瘤环境中，IL-4的缺失显著增加了肿瘤对PD-1抗体治疗的反应性（图3、C）。
图3 IL-4促进克隆异质性肿瘤对抗PD-1治疗的耐药性
CCL7在肿瘤生长和免疫微环境中的角色
研究还发现，卵巢癌细胞产生的CCL7通过局部改变表达，导致免疫排除和血管内皮细胞减少的TME，从而加速肿瘤生长。CCL7的缺失导致肿瘤内部免疫细胞浸润显著减少，特别是在Ccl7KO肿瘤中，与对照KO肿瘤相比，显示出明显的免疫细胞减少（图2A、C）。
图2 癌源性CCL7控制免疫和基质细胞向肿瘤的募集
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总结讨论
本研究的结论是，卵巢癌细胞产生的IL-4通过巨噬细胞控制促进了免疫抑制TME的形成，从而导致了对免疫检查点阻断治疗的抵抗。研究还发现，靶向IL-4信号通路可能提高卵巢癌对免疫治疗的反应。这些发现不仅增进了我们对卵巢癌免疫微环境的理解，也为开发新的治疗策略提供了重要线索。未来的研究需要进一步探索IL-4在卵巢癌中的作用机制，并评估IL-4信号通路阻断剂在临床治疗中的潜力。
参考文献
MOLLAOGLU G, TEPPER A, FALCOMATÀ C, et al. Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance. 2024.https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01154-1,[2024-10-30]. DOI:10.1016/j.cell.2024.10.006.
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编辑：耳东
二审：且行
三审：清扬
排版：半夏
封面图源：Pexels
