导语：你是否曾想过，我们体内的生物钟不仅控制着我们的睡眠和觉醒，还可能与我们的肠道微生物群联手，共同影响着癌症的转移？2024年6月4日，国际知名杂志Cell Metabolism发表了一篇题为“Dysfunctional Circadian Clock Accelerates Cancer Metastasis by Intestinal Microbiota Triggering Accumulation of Myeloid-derived Suppressor Cells”的文章，揭示了生物钟和肠道微生物群共同作用影响癌症转移，为我们理解癌症转移机制提供了全新的视角。在这篇文章中，我们将带您一起了解生物钟紊乱是如何通过肠道微生物群触发免疫抑制细胞的积累，进而加速癌症转移。本研究是一项结合临床样本分析与动物模型实验的研究，旨在探索生物钟功能障碍如何通过肠微生物群影响结直肠癌（CRC）的转移。研究纳入了结直肠癌患者，通过转录组测序分析了有或无远处转移的肿瘤组织。同时，研究者建立了模拟社会时差的小鼠模型（CJ模型），并进行了粪便微生物群移植实验。评价指标包括肿瘤组织的基因表达、小鼠体温的周期性变化、免疫细胞亚群的分布及其在肿瘤组织中的积累情况。 生物钟紊乱与肿瘤转移的关联性
研究首先通过转录组测序分析了CRC患者的肿瘤组织，发现与髓系细胞激活、归巢和分化相关的基因在有转移的患者中高表达，特别是生物钟相关基因CRY2。此外，通过监测住院CRC患者的体温，发现无转移的患者展现出明显的体温周期性变化，而有远处转移或肺癌患者则没有这种节律性。这些结果表明，生物钟紊乱与肿瘤转移之间存在显著的相关性。 肠微生物群在肿瘤转移中的作用
进一步的动物实验中，研究者发现模拟社会时差CJ模型小鼠的肺部转移情况显著增加，特别是单核细胞亚群（M-MDSCs）和粒细胞亚群（PMN-MDSCs）在肺转移中的积累显著高于野生型（WT）小鼠（图1）。此外，通过粪便微生物群移植实验，研究者发现来自CJ小鼠的微生物群能够加剧肺部转移，而来自WT小鼠的微生物群则能够减轻肺部转移。这些结果突出了肠微生物群在肿瘤转移中的重要作用。注：A.通过16S DNA测序分析CJ小鼠在不同时间间隔的肠道菌群组成；B.通过JTK分析CJ小鼠中丰度最高的5种肠道菌群的节律性；C.CJ小鼠肠道菌群对应的属和门；D.排名前5的属及其潜在的致病性；E～I.WT小鼠、接受WT菌群的WT小鼠、接受CJ菌群的WT小鼠、CJ小鼠以及接受WT菌群的CJ小鼠 （E.外观表现；F.HE染色；G.转移瘤的数量；H.M-MDSCs中PDL1+细胞数量；I.PD1+/GranzB+/IFNγ+ CD8+细胞的比例）；J～N.WT小鼠、接受抗生素治疗的WT小鼠、在抗生素治疗后接受WT小鼠或CJ小鼠菌群的WT小鼠、CJ小鼠、接受抗生素治疗的CJ小鼠，以及在抗生素治疗后接受WT菌群的CJ小鼠 （J.外观表现；K.HE染色；L.转移瘤的数量；M.M-MDSCs中PDL1+细胞数量；N.PD1+/GranzB+/IFNγ+ CD8+细胞的比例）。图1 在CJ小鼠中失调的肠道微生物群通过诱导MDSCs在小鼠肺部的积累及对肿瘤转移的影响 代谢产物牛磺胆酸（TCA）的免疫调节作用
研究中另一个重要发现是，肠微生物群衍生的代谢产物TCA在肿瘤转移中扮演了关键角色。通过代谢组学分析，研究者发现CJ小鼠、Bmal1-/-小鼠和Per1-/-Per2-/-小鼠的肠道微生物群中TCA的丰度显著高于WT小鼠。此外，TCA能够通过增强H3K4的单甲基化来促进细胞亚群的糖酵解，并通过抑制CHIP介导的PDL1泛素化来增强细胞亚群的免疫抑制功能。这些结果揭示了TCA在肿瘤免疫微环境中的调节作用。本研究揭示了生物钟功能障碍通过肠微生物群及其代谢产物影响肿瘤免疫微环境和促进肿瘤转移的新机制。这项研究不仅丰富了我们对肿瘤转移机制的认识，而且为开发新的癌症治疗策略提供了潜在的靶点。LIU J L, XU X, RIXIATI Y, et al. Dysfunctional circadian clock accelerates cancer metastasis by intestinal microbiota triggering accumulation of myeloid-derived suppressor cells[J]. Cell Metab, 2024, 36(6): 1320-1334. DOI: 10.1016/j.cmet.2024.04.019.“医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
编辑：石头
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